从临床研究中逐步确立 CDK4/6 抑制剂为 HR+/HER2- 早期高危乳腺癌的标准辅助治疗
世界卫生组织（WHO）指出在早期发现、有效治疗的情况下，早期乳腺癌是可治愈的。与转移性乳腺癌不同，
长期无病生存、实现治愈应是早期乳腺癌诊疗所追求的治疗目标
。
对于早期乳腺癌患者，应尽早采用有效、系统
的治疗方案，为患者提供治愈机会。
在缺乏有
效药物治疗的情况时，HR+/HER2- 乳腺癌本身预后相对较好。随着新的治疗
药物出现，HER2+ 和三阴性早期乳腺癌整体预后得到了改善，HR+/HER2- 早期乳腺癌的预后优势似乎已不复存在。既往研究显示，约 30% HR+/HER2- 早期高危乳腺癌患者即使经过标准治疗，5 年内仍可能复发，
复发风险是非高危患者的 3 倍
。与高复发风险相关的因素包括：阳性淋巴结、肿瘤分级较高、肿瘤较大、Ki-67 ≥20%，此外，年轻患者、淋巴血管浸润及基因组学特征等是相关的高危因素。HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助治疗优化策略应为基于
复发风险评分
的个体化治疗。
HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助内分泌治疗（ET）探索之路中，内分泌治疗的发展奠定了重要基石。HR+/HER2- 高危早期乳腺癌辅助治疗的
升阶方案
包括辅助内分泌
治疗时间的延长
和化疗/其他药物
联合 ET 策略
。
ET 辅助治疗时间的延长可以带来一定的生存获益，多种内分泌延长治疗方案在早期乳腺癌中应用的研究结果发现：延长芳香化酶抑制剂（AI）治疗时间在预防乳腺癌复发和降低对侧乳腺癌风险方面表现出显著效果，
但对总生存期的改善尚未得到证实
；在 MA.17R 试验中，与接受安慰剂的患者相比，
接受 AI 延长治疗的患者在 5 年内的无病生存（DFS）率显著更高
；然而，延长治疗也带来了
显著的不良事件
，包括骨骼健康问题和生活质量的潜在下降问题。
既往经典研究对 ET 联合卵巢功能抑制（OFS）的辅助治疗进行了探索，化疗后绝经前 HR+ 乳腺癌患者可从中显著获益。ASTRRA 研究纳入 1882 例绝经前 HR+ 乳腺癌患者，随机分为他莫昔芬（TAM）单药治疗组和 TAM 联合 2 年 OFS（戈舍瑞林）组。8 年随访结果显示，联合治疗组相较单药治疗组的 DFS 率有绝对获益，显著提升 5.2%（P = 0.003），但两组 OS 无统计
学差异
[1]
。SOFT/TEXT 研究纳入绝经前早期 HR+ 乳腺癌女性患者共 4690 例，随机接受 AI（依西美坦）+ OFS vs. TAM + OFS，结果显示，相对 TAM + OFS 组，依西美坦 + OFS 组患者的生存持续得到显著改善，12 年 DFS 率绝对值改善 4.6%（HR = 0.79；P < 0.001），12 年远处无复发间隔（DRFI）率绝对值改善 1.8%（HR = 0.83；P = 0.03）
[2]
。
一项加拿大开展的真实世界观察性研究旨在分析内分泌联合 OFS 辅助治疗的获益情况，共纳入 3434 例绝经前术后 HR+女性乳腺癌患者，多数患者为 ERBB2 阴性和淋巴结阴性，T1 期肿瘤。患者接受以下基线辅助治疗 2 年：TAM 联合 OFS、AI 联合 OFS、TAM 单药治疗，研究主要研究终点为无复发生存期（RFS）。结果显示，在总体人群中，3 个治疗组的 5 年累积复发或死亡事件发生率估计值分别为 27.7%、23.3% 和 21.4%。AI 联合 OFS 组的复发风险并未显著低于 TAM 组（HR = 0.76；95%CI：0.38-1.33），TAM 联合 OFS 组的复发风险并未显著低于 TAM 组（HR = 0.87；95%CI：0.50-1.45）。与内分泌治疗联合 OFS 治疗时间少于 2 年的患者相比，治疗时间达 2 年或更长的患者复发风险降低了 31%（HR = 0.69；95%CI：0.54-0.90）。研究结论认为，ET 联合 OFS 辅助治疗绝经前术后 HR+ 乳腺癌患者，复发风险并未显著降低；但内分泌联合 OFS 治疗的
持续时间 2 年或以上
，可提高无复发生存率
[3]
。
FinXX 是一项在早期乳腺癌患者中评估将卡培他滨加入蔥环类联合紫衫类药物为主的辅助化疗方案疗效的随机、开放标签、多中心研究
[4]
。研究纳入 1500 例患者，其中 1142 例为 ER+，282 例为 HER2 阳性，并随机分配到卡培他滨组（TX-CEX）或对照组（T-CEF）。结果显示，HR+/HER2- 人群的 15 年 OS 率方面，TX-CEX 组和 T-CEF 组分别为 77.7% vs. 74.9%，（P = 0.237）。结果表明，在常规多药化疗方案中添加卡培他滨，延长了 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的 OS 绝对值，但未能实现 OS 显著获益。
CREATE-X 研究是一项旨在评估卡培他滨作为术后辅助化疗药物在乳腺癌患者中的疗效和安全性的国际多中心、随机、开放标签的 III 期临床试验，研究纳入 910 例新辅助化疗后 HER2 阴性残余浸润性乳腺癌患者，按 1:1 随机分为联合卡培他滨组或不联合卡培他滨组
[5]
。结果显示，在 HR+/HER2- 患者人群的疗效获益与全人群的获益保持一致，使用和不使用卡培他滨两个治疗组的 DFS 率为 76.4% vs. 73.4%（HR = 0.81，95%CI：0.55-1.17）。由此可见，卡培他滨与内分泌治疗联合用于早期乳腺癌辅助阶段，并未显示出拮抗效应；但未达到统计学差异。
UNIRAD 研究是一项旨在评估依维莫司（EVE）联合标准辅助 ET 治疗 HR+/HER2- 高危早期乳腺癌患者疗效的随机、
双盲研究
[6]
。研究纳入完成初始治疗的、即将接受辅助 ET 治疗的 HR+/HER2- 高危早期乳腺癌患者共 1278 例。入组患者按 1:1 随机分为 EVE 组或安慰剂组，联合医生选择的辅助 ET 方案。研究结果显示，依维莫司联合辅助内分泌治疗高危患者未显著获益，EVE 组和安慰剂组的 3 年 DFS 率分别为 89% vs. 86%（P = 0.77）。
OlympiA 是一项评估奥拉帕利强化辅助治疗的随机、双盲 III 期临床研究，研究纳入 BRCA1/2 突变伴高危因素的 HER2- 早期乳腺癌患者，所有患者已接受新辅助或辅助化疗以及局部治疗。研究入组的 1836 例患者被随机分配至接受 1 年的口服奥拉帕利或安慰剂
[7]
。研究主要终点是无侵袭性疾病生存期。结果显示，ITT 人群中奥拉帕利组 vs. 安慰剂组 6 年 iDFS 率提高 9.4%：79.6% vs. 70.3%（95%Cl：5.1%-12.7%）；BRCA1/2 突变、HR+/HER2-、≥4 个阳性淋巴结三个亚组人群中，奥拉帕利组 vs. 安慰剂组的 6 年 iDFS 率分别为 77.5% vs. 67.7%。因而，奥拉帕利（1 年）辅助治疗 HR+/HER2- 高危 BRCA 突变早期乳腺癌可带来显著的预后改善。
针对 BRCA 胚系突变、HR+/HER2- 的高危早期乳腺癌患者的最佳治疗选择这一问题，「第六届南北汇暨乳腺肿瘤论坛」和「第十八届圣加仑国际乳腺癌大会」上均进行了专家投票，与会专家对
奥拉帕利序贯阿贝西利治疗方案
同意比例最高（均 ＞45%）。
针对 CDK4/6 抑制剂哌柏西利、阿贝西利及瑞波西利开展的早期乳腺癌术后强化辅助治疗的 III 期临床研究结果均已公布。其中针对阿贝西利和瑞波西利开展的 monarchE 和 NATALEE 研究均为阳性结果，而针对哌柏西利开展的研究为阴性结果。MonarchE 和 NATALEE 研究虽然都取得阳性结果，但两者的临床研究设计略有不同。MonarchE 研究聚焦 HR+/HER2- 淋巴结阳性高危早期乳腺癌，其入组标准要求为 ≥4 枚阳性淋巴结；1-3 枚阳性淋巴结且符合以下高危因素之一：G3、肿瘤直径 25 cm、Ki-67 ≥20%。MonarchE 研究 5 年疗效分析数据显示
[8]
：阿贝西利联合内分泌治疗 2 年后，iDFS 和远处复发生存（DRFS）获益持续增大，ITT 人群的 5 年 IDFS 率绝对获益达 7.6%，5 年 DRFS 率绝对获益达 6.7%。NATALEE 研究的入组患者为 IIA 期 N0 且有其他风险因素、IIB 期、III 期患者，4 年疗效分析数据显示
[9]
：3 年瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗后，4 年 iDFS 率绝对获益为 4.9%，4 年远处无病生存（DDFS）率具体数值未公布。国产 CDK4/6 抑制剂达尔西利联合内分泌治疗在 HR+/HER2- 乳腺癌辅助治疗 DAWNA-A 研究的首次期中分析主要终点达到统计学显著性，结果即将公布。
CDK4/6 抑制剂作为早期高危患者的标准治疗已成为主流治疗方案，得到了国内中国抗癌协会（CACA）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和国际的美国国际综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）指南推荐。
