编委风采 | 美国德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院童青春教授在Neuron、Cell Rep、NC等期刊发表系列研究成果

童青春 教授是美国德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院 IMM( 分子医学研究所 ) 教授 ， 戈文医学院神经生物学与解剖学系的兼职教授，以及贝勒医学院内分泌科的成员。他于 1996 年在中国安徽师范大学获得生物学学士学位， 1999 年在中国上海生理研究所、中国科学院获得生理学硕士学位。之后他移居美国，并于 2003 年在纽约州立大学唐斯泰特医学中心获得神经与行为科学博士学位在 2003 至 2009 年期间，他在贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院进行博士后训练，期间他广泛使用小鼠遗传学研究与肥胖和糖尿 病相关的下丘脑神经回路和摄食行为。 2009 年，他受聘于 UTHealth 的 IMM 至今 。

现任 Neuropharmacology and Therapy 期刊副主编。

童教授的研究方向主要关注肥胖流行病及其相关的代谢综合征对社会和医学带来的挑战，并致力于理解摄食和体重调节的关键驱动因素的基本原理，以提供预防和治疗饮食失调、肥胖及其相关糖尿病的概念和有效靶点。 研究运用多种动物模型和先进技术，如电生理学、光遗传学、化学遗传学、活体成像、 Cre-lox P 小鼠遗传学、腺相关病毒载体和 CRISPR/Cas9 技术，以实现大脑中特定神经元的精确操作和基因表达。实验室的一个主要方向是识别神经元和胶质细胞如何相互作用以维持能量和行为水平的稳态，并使用新型追踪、 RNA 测序和成像技术来研究正常和各种 应激及疾病状态下的胶质细胞和神经元的特定功能。正在进行的研究项目包括摄食调节的新神经元和神经通路、大脑对周围代谢的控制途径、大脑介导血液激素对能量和葡萄糖作用的机制及其在肥胖和糖尿病发病中的作用、慢性应激与肥胖发展的关系，以及胶质细胞对神经元功能和相关代谢疾病的贡献。

以下，我们汇总了童青春教授团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下：

2023 年 1 2 月 5 日， Neuron 杂志发表了以童青春教授为通讯作者的研究，题目为 " An excitatory projection from the basal forebrain to the ventral tegmental area that underlies anorexia-like phenotypes" 的研究文章，研究发现从基底前脑到腹侧被盖区的谷氨酸能投射回路在小鼠中引起厌食样表型，伴随多巴胺释放减少。

研究首先通过结合环路示踪、活体光纤光度测量和遗传学方法，发现了基底前脑（ BF ）至腹侧被盖区（ VTA ）的谷氨酸能神经投射。这一发现揭示了 BF 中的谷氨酸能神经元（ BF ^Vglut2 ）与 VTA 中的谷氨酸能神经元（ VTA ^Vglut2 ）之间的直接联系。通过使用病毒标记和光纤光度测量技术，研究人员观察到这两组神经元对多种环境压力和威胁线索有协同响应， 表明它们在感知外部威胁和调节进食行为中可能扮演关键角色，并观察到 BF ^Vglut2 和 VTA ^Vglut2 神经元对环境变化的敏感性，以及它们如何响应不同的刺激。

接着，研究聚焦于激活 BF ^Vglut2 至 VTA ^Vglut2 神经回路对小鼠行为的影响。通过光遗传学技术激活这一神经回路，观察到小鼠出现了厌食样表型，包括减少食物摄入、增加活动和引起回避行为。这些行为变化与人类厌食症患者的行为特征相似，表明这一神经回路可能在调节进食行为和情绪反应中起着关键作用。 激活 VTA ^Vglut2 神经元减少了食物动机，增加了焦虑样行为，并与体重下降相关。 这些结果进一步支持了 BF ^Vglut2 /VTA ^Vglut2 神经回路在调节进食行为和情绪状态中的重要性。

最后研究探讨了 BF ^Vglut2 /VTA ^Vglut2 神经回路激活对多巴胺释放的影响。研究人员使用基于光纤光度测量的技术，记录了小鼠伏隔核（ NAc ）中的多巴胺动态变化 。 BF ^Vglut2 /VTA ^Vglut2 神经回路的过度激活可能导致类似厌食症的表型，涉及调节多巴胺释放的变化。 并且当 小鼠开始进食高脂饮食时，研究人员观察到多巴胺信号的增加，而激活 BF ^Vglut2 /VTA ^Vglut2 神经回路则减少了这一信号，与立即暂停进食和远离食物的行为相关联。

总的来说，本项研究结果揭示了 BF ^Vglut2 /VTA ^Vglut2 神经回路在调节多巴胺释放和进食行为中的潜在作用，为理解厌食症的神经化学机制提供了新的见解。这些发现可能对开发针对多巴胺系统的新治疗策略具有重要意义，以帮助改善厌食症患者的进食行为和情绪状态。

2024 年 8 月 5 日， Advanced Science 杂志发表了以童青春教授为通讯作者的研究，题目为 " Dopaminergic Neurons in Zona Incerta Drives Appetitive Self-Grooming" ，本研究揭示了 A13 区域的多巴胺能神经元通过向脑导水管周围灰质释放多巴胺来驱动自我梳理行为，突出了它们在感觉整合和自发梳理行为中的作用，并提供了这些神经元突触连接的全面映射。 文章 通过光遗传学技术激活这些神经元，实验观察到小鼠展现出强烈的自我梳理行为，并形成了对特定环境的偏好，这种行为与积极情感相关。研究还发现，这些神经元的活动增加与自然发生的自我梳理行为相关，并且对多种外部刺激有反应。此外， A13 神经元通过向导水管周围灰质（ periaqueductal grey, PAG ）区域释放多巴胺来促进自我梳理行为，而这一过程涉及 D1 受体的激活。

研究进一步探讨了 A13 神经元的上游输入和下游投射，发现这些神经元接收来自多个脑区的单突触输入，尤其是来自下丘脑的前腹区域。这些发现表明 A13 神经元在响应多种环境线索和推动积极行为中扮演着重要的整合节点角色。研究结果对于理解不确区神经元在动机和行为过程中的复杂和情境依赖性作用提供了新的视角，为帕金森病等神经退行性疾病的治疗提供了潜在的靶点。

2023 年 4 月 1 7 日， nature communications 杂志发表了以童青春教授为通讯作者的研究，题目为 " The melanocortin action is biased toward protection from weight loss in mice" ，本文的主要研究结果揭示了黑色素皮质素途径在体重调节中的偏倚作用，特别是在体重减轻保护方面，而非体重增加。通过对小鼠模型的一系列实验，包括慢性抑制或激活弓状核中的促黑素细胞激素原（ POMC ）神经元和室旁核中的黑色素皮质素受体 4 （ MC4R ）神经元，以及过量表达 POMC 及其衍生肽 α-MSH 和 β- 内啡肽，研究发现这些操作只能单向地导致肥胖发展，而不能有效地减少体重或预防 / 逆转肥胖。具体来说，慢性抑制 POMC 神经元或 PVH 中的 MC4R 神经元会导致小鼠出现严重肥胖，而通过慢性激活这些神经元群体或过量表达 POMC 或其衍生 肽，未能观察到体重减轻或肥胖预防 / 逆转的效果。这些结果表明，黑色素皮质素途径在体重调节中的作用可能是单向的，主要偏向于防止体重减轻。

此外，研究还发现，尽管α -MSH 被认为是 MC4R 的内源性激动剂，并且在体重调节中起着关键作用，但选择性过量表达 α-MSH 在 POMC 神经元中对由高脂饮食或瘦素缺乏引起的肥胖也没有显著影响。这些发现对黑色素皮质素途径作为治疗肥胖症的靶点提出了质疑，因为尽管该途径在体重调节中起着关键作用，但其在减少体重或预防肥胖方面的效果有限。人类遗传学研究表明，与黑色素皮质素途径相关的基因突变大多数与肥胖相关，而与体重减轻相关的突变则很少见。这进一步支持了黑色素皮质素途径在体重调节中的偏倚作用，并可能解释为什么某些人在面对相同 的环境变化时更容易发展成肥胖。综上所述，这项研究挑战了黑色素皮质素途径在体重调节中双向作用的传统观点，并提出了对该途径在肥胖发展中作用的新理解，对开发针对肥胖症的新疗法具有重要意义。

近年来代表性研究成果：

1. Cai J, Jiang Y, Xu Y, Jiang Z, Young C, Li H, Ortiz-Guzman J, Zhuo Y, Li Y, Xu Y, Arenkiel BR, Tong Q. An excitatory projection from the basal forebrain to the ventral tegmental area that underlies anorexia-like phenotypes. Neuron. 2023 Dec 1: S0896-6273(23)00845-0.

2. Cai J, Chen J, Ortiz-Guzman J, Huang J, Arenkiel BR, Wang Y, Zhang Y, Shi Y, Tong Q, Zhan C. AgRP neurons are not indispensable for body weight maintenance in adult mice. Cell Rep. 2023 Jul 25;42(7):112789.

3. Xu Y, Jiang Z, Li H, Cai J, Jiang Y, Otiz-Guzman J, Xu Y, Arenkiel BR, Tong Q. Lateral septum as a melanocortin downstream site in obesity development. Cell Rep. 2023 May 30;42(5):112502.

4. Li H, Xu Y, Jiang Y, Jiang Z, Otiz-Guzman J, Morrill JC, Cai J, Mao Z, Xu Y, Arenkiel BR, Huang C, Tong Q. The melanocortin action is biased toward protection from weight loss in mice. Nat Commun. 2023 Apr 17;14(1):2200.

5. Fan S, Xu Y, Lu Y, Jiang Z, Li H, Morrill JC, Cai J, Wu Q, Xu Y, Xue M, Arenkiel BR, Huang C, Tong Q. A neural basis for brain leptin action on reducing type 1 diabetic hyperglycemia. Nat Commun. 2021 May 11;12(1):2662.

Kim ER, Xu Y, Cassidy RM, Lu Y, Yang Y, Tian J, Li DP, Van Drunen R, Ribas-Latre A, Cai ZL, Xue M, Arenkiel BR, Eckel-Mahan K, Xu Y, Tong Q. Paraventricular hypothalamus mediates diurnal rhythm of metabolism. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3794.

6. Zhu C, Jiang Z, Xu Y, Cai ZL, Jiang Q, Xu Y, Xue M, Arenkiel BR, Wu Q, Shu G, Tong Q. Profound and redundant functions of arcuate neurons in obesity development. Nat Metab. 2020 Aug;2(8):763-774. doi: 10.1038/s42255-020-0229-2. Epub 2020 Jul 27. PMCID: PMC7687864

7. Xu Y, Lu Y, Cassidy RM, Mangieri, LR, Zhu Y, Huang X, Jiang Z, Justice NJ, Xu Y, Arenkiel BR and Tong Q. Identification of a Neurociruit Underlying Regulation of Feeding by Stress-related Emotional Responses. Nat Commun. 2019 Aug 1;10(1):3446. doi: 10.1038/s41467-019-11399-z. PMCID: PMC6671997

8. Cassidy RM, Lu Y, Jere M, Tian JB, Xu Y, Mangieri LR, Felix-Okoroji B, Selever J, Xu Y, Arenkiel BR, Tong Q. A lateral hypothalamus to basal forebrain neurocircuit promotes feeding by suppressing responses to anxiogenic environmental cues. Sci Adv. 2019 Mar 6;5(3):eaav1640. doi: 10.1126/sciadv.aav1640. eCollection 2019 Mar. PMCID: PMC6402846