▎药明
康德/报道
本文是药明康德“免疫疗法专家独家深度对话”的第4篇文章。该系列其他文章：
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编者按：
说到肿瘤免疫疗法的研发历史，就不能不提James Allison博士的名字。他的科研团队带来了首款免疫疗法单抗药物ipilimumab，也同时宣告了一个时代的来临。2013年，在知名风投机构Third Rock Ventures的支持下，Allison博士与几名伙伴们一道创立了Jounce Therapeutics，旨在以精准医学理念为指导，结合癌症免疫疗法领域的科技进步，以及自身独特的研发平台，努力开发用于癌症患者的一线免疫疗法。去年，Celgene与Jounce达成战略合作，有望收购其首席候选药物JTX-2011（靶向ICOS的免疫检查点抑制剂）。今年，它是全美生物技术中心之一波士顿剑桥地区首个上市的生物技术公司。
这家创立仅4年的公司能获得如此良好的发展态势，离不开其首席执行官Richard Murray博士的领导。这名业界资深的老兵在生物制品的研发团队中已经有了超过20年的管理经验，无论是在生物技术初创公司还是在大型药企，他都能将在研药物从开发阶段推进到上市。在加入Jounce前，Murray博士在默沙东（MSD）担任生物制品与疫苗部高级副总裁，负责推进多个疾病领域内的蛋白疗法与疫苗，涉及的项目涵盖药物发现、药物开发与药物生产，这也包括了默沙东的免疫疗法项目。
目前，许多业内资深人士相信免疫疗法是攻克癌症的关键，并会从根本上改变肿瘤临床治疗的范式。但不可否认的是，目前仍然只有少数的实体瘤患者对单项免疫疗法作出响应，部分原因是人们缺乏预测药物敏感人群的生物标志物。在Jounce，Murray博士及其团队计划开发一系列基于生物标志物预测，并靶向T细胞以及其他免疫细胞的新型免疫疗法。目前，Jounce建立了一套一体化的患者选择和分层策略。结合新型的免疫疗法，它有望提高患者亚群的药物响应率。最近，在与Murray博士的长谈中，他向我们描述了Jounce早期开展转化医学的战略，如何寻找新的生物标志物以推进下一代新型癌症免疫疗法靶点和药物研发，以及如何规避研发风险。
药明康德：
您领导的公司专注于时下热门领域——免疫疗法，肿瘤微环境以及PD-1等靶点。我们看到Jounce公司拥有强大的研发平台、卓越的创始团队和强大的科学背景。当初Jounce是怎么成立的？
Richard Murray博士：
免疫疗法出现之后，特别是免疫检查点抑制剂单抗兴起的时候，
研究发现某些患者似乎能对任何一种免疫疗法产生反应，最初是CTLA-4抗体，接着是PD-1抗体。
某些患者获得了长效、持久的疗效。在肿瘤药物研发中，持久性一直是人们所追求的，但一直难以捉摸。随着免疫疗法的益处开始出现，
Jounce非常希望了解为什么一些患者对这些疗法的反应良好，但对大多数患者没有效果。
由于患者个体差异和病情差异，患者的免疫系统、免疫状态以及可能驻留在肿瘤微环境中的免疫细胞类型都有所不同。Jounce是在这样的背景下成立的，
我们公司想要找到能预测某类患者更有可能对某种免疫疗法产生反应的生物标志物。
药明康德：
Jounce公司的技术方法跟精准医学是如何结合到一起的呢？
Richard Murray博士：
我们的研发理念的最终指向精准医学的未来。我们坚信，精准医学可以用于所有的医学领域，尤其是肿瘤学。公司成立之初，我们就对大量人类肿瘤样本的免疫系统特征进行了全面分析。接着，
我们希望把生物标志物跟特定的免疫细胞类型和靶标结合到一起，并通过调控这些细胞功能发现新的免疫疗法。
如果我们能够在某个细分的患者亚群里建立起预测性生物标志物表达和临床响应率之间的关系，就有可能为这类患者亚群开发特定的免疫疗法。通过这种方式开发的新型免疫疗法的疗效可以更加“精确”。
药明康德：
你们是怎么来确定患者对某种疗法有反应的？
Richard Murray博士：
以PD-1抗体为例，我们看到针对不同的实体瘤适应症（黑色素瘤、肺癌等），都有一定比例的患者会对PD-1疗法有反应。当患者接受治疗时，根据适应症的不同，有效果的患者比例也有所不同。重要的是，在这些有效果的患者中，有一些常见的预处理特征（潜在的生物标志物）。如果关注PD-1研究，就会发现一些生物标志物可能对预测疗效有价值。如果进一步推测，我们可以猜想可能有这样一部分患者——他们对PD-1反应不佳，但是对其他免疫疗法会有响应，或者可能对免疫疗法组合有响应。因此，生物标志物和伴随诊断方法可以从免疫疗法响应标准的角度重新对肿瘤分类，而不是常规的适应症分类。在免疫疗法和实体瘤的背景下，我们现在倾向于把肿瘤分成“热肿瘤”（指肿瘤有免疫炎性）或“冷肿瘤”（指肿瘤无免疫炎性）。虽然PD-1抑制剂对某些热肿瘤有效，但在冷肿瘤中还没有看到效果。
我们的目标是扩大免疫炎性的这一特征，跨越适应症来识别患者，找到可能对特定的免疫疗法有反应的患者亚群。
我们相信这是科学进展和监管路径可能带给我们的发展方向。
▲Jim Allison博士和Pam Sharma博士与他们的科研团队一道发现了ICOS的重要性
（图片来源：《麻省理工科技评论》）
药明康德：
让我们来谈谈Jounce的转化研究平台。你们有一个非常有前景的分子JTX-2011。您能分享一下研究背景吗？
Richard Murray博士：
JTX-2011是一种单克隆抗体，可以结合并活化诱导型T细胞共刺激因子（ICOS），这种因子在许多类型的癌症患者的T细胞上都有表达。ICOS是公司成立之初就开始的研究，得到了我们两位创始人
Jim Allison博士
和Pam Sharma博士的早期支持。他们想了解癌症患者的免疫系统分子和机制。我们研究了接受ipilimumab（抗CTLA-4单抗）治疗的患者在治疗期间的免疫机制变化。结果发现ICOS因子在这些患者中发生了重大变化，
最重要的是发现了ICOS表达量增加与药物效果和患者生存有关。
临床结果揭示了人类癌症生物学机制，这两者的关系引起我们的注意。这些发现被带回实验室，进一步研究显示活化的ICOS减少了小鼠的肿瘤。正是这种从临床发现结果到实验室研究的手段，成为我们公司转化研究平台的运作方式。
药明康德：
PD-1，PD-L1和CTLA4作为主要的免疫疗法靶点我们已经耳熟能详，但很少听到ICOS的相关进展，你们在ICOS领域的研发位于行业的领先地位。
Richard Murray博士：
是的，这是同类首个（first-in-class）的新靶标。我们和葛兰素史克（GSK）都宣布了ICOS的研发项目。希望将来会有更多的ICOS药物。我们的目标是
“给正确的患者人群带来正确的免疫疗法”
，为了找到能够筛选最佳获益患者群体的生物标志物，JTX-2011的发现、表征、生产与临床开发是同步协调进行的。
药明康德：
您能和我们分享一下JTX-2011最新的临床进展吗？
Richard Murray博士：
这是一个四部分的适应性临床试验，包括1期和2期临床，JTX-2011单药评估以及与PD-1抑制剂组合疗法。如果所有队列研究进展顺利，将会招募200多名患者。我们最近已经启动了单药的2期研究，在这个临床试验以及后续2017年第二季度即将开展的组合疗法临床2期试验中，我们都会把生物标志物作为患者入组的标准，招募到最有可能对药物响应的患者亚群。我们正在尽力确保JTX-2011在特定患者人群中的有效率。总体来说，如果我们能够找到正确的患者人群，临床试验就会尽可能快速地推进新药研发的进程。
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Jounce的研发管线
（图片来源：Jounce官网）
药明康德：
去年，Jounce与Celgene达成了肿瘤免疫疗法的战略合作。能简单介绍一下这个合作吗？
Richard Murray博士：
我们与Celgene不仅是资本合作，而是基于志同道合的思考。我们与Celgene对于免疫肿瘤学的未来，尤其是患者选择，以及对于开发目前尚未从免疫疗法受益的患者群体的替代疗法有共同的愿景。此外，我们认为Celgene是一个伟大的合作伙伴，它们有创造“双赢”合作伙伴关系的悠久历史。
药明康德：
我们再聊聊您吧。在默沙东的工作经历中，哪些是您觉得最有价值的？
Richard Murray博士：
我在默沙东担任生物制剂和疫苗部门高级副总裁长达五年，主要负责建立单克隆抗体和其他的生物技术产品。当我进入这个角色时，免疫检查点抑制剂疗法的导火索刚刚点燃。我工作的重心也集中在Keytruda的开发。现在回过头来重新看，会发现今天的许多原则——例如对检查点的理解——当时仍然是空白。默沙东作为一个公司，为这种重大新药项目开辟了道路。对我个人而言，这是一次从分子的发现阶段到上市批准的奇妙经历。对于癌症研究人员而言，
这个领域最激动人心的进展之一可能就是免疫疗法直接给癌症患者带来了显著疗效和持久获益。
