肥胖药物已成为近年来新药研发的热门赛道。2024 年，减肥双雄司美格鲁肽
（诺和诺德）
和替尔泊肽
（礼来）
的减重版合计创造了近 133.7 亿美元的销售额，不知羡煞了多少企业。
虽然已取得巨大成功，但这两款药物也有其局限性。例如，它们需要每周注射一次，并且经常引起不愉快的副作用，其中恶心、呕吐和腹泻尤为常见。而且，长期来看，
肌肉流失
和
停止治疗后体重反弹
的可能性也是问题。此外，
还有约 10%-30% 的人服用这些药物后效果不佳
。
日前，国际顶刊 Nature 发表了一篇文章，介绍了当下正在开发的下一代减肥药物。文章指出，新兴疗法旨在增强减肥效果、提高耐受性、确保效果持久，并为更广泛的人群找到治疗选择。
本文将根据 Nature 文章分享 7 款有望在未来几年上市的新一代减肥药物，仅供读者参阅
。
数据来源：
Nature、
Insight 数据库。预计获批日期指的是美国市场的预期获批时间。
礼来：Orforglipron
Orforglipron
（LY3502970）
是礼来开发的一种
非肽类口服 GLP-1R 小分子激动剂
。该药最早由日本公司中外制药株式会社研发，2018 年礼来以 5000 万美元首付款拿到了它的全球开发和商业化权利。目前， Orforglipron
正在开展治疗肥胖药物的 Ⅲ 期临床，是研究进度最快的 GLP-1R 小分子激动剂
。
2023 年 6 月，礼来公布了该药治疗肥胖/超重患者的为期 36 周的 II 期临床试验
（NCT05051579）
数据。该研究旨在评估，与安慰剂相比，Orforglipron
（12 mg、24 mg、36 mg 或 45 mg）
对肥胖或患有至少一种与体重相关的合并症的超重患者
（不包括 2 型糖尿病）
的有效性和安全性。该试验受试者的平均基线体重为 109 公斤，主要终点为 26 周时体重相对于基线的变化百分比。
数据显示：
-
在 26 周主要终点时，Orforglipron 显示出了统计显著的剂量依赖性体重减轻：
所有剂量组受试者体重降幅区间为8.6%
（9.0 公斤）至 12.6%（13.3 公斤）
，而安慰剂组体重降幅为 2.0%（2.1 公斤）；
-
36 周时，Orforglipron 组受试者体重持续下降，
所有剂量组降幅区间为 9.4%（9.8 公斤）至 14.7%（15.4 公斤）
，安慰剂组体重降幅为 2.3%（2.4 公斤）。
-
安全性方面：与其它肠促胰素类药物相似，最常报告的不良事件是胃肠道反应，通常为轻度至中度，发生在剂量递增期间。
图片来源：
参考资料 [3]
从减重曲线来看，
，Orforglipron 在
26 周治疗时仍然没有到达平台期，之后 III 期临床更长的试验周期，可以期待其有着更好的表现。作为对比，替尔泊肽 15 mg 在 24 周时的减重百分比为 8%-10%，Orforglipron 在临床 III 期上超过替尔泊肽，并不是没有可能。
诺和诺德：CagriSema
CagriSema 是
长效胰淀素类似物 Cagrilintide
（2.4 mg）
和司美格鲁肽
（2.4 mg）
的固定剂量组合
。诺和诺德正在 Ⅲ 期研究中评估
每周一次皮下注射 CagriSema
用于治疗超重或肥胖以及 2 型糖尿病成人患者的效果和安全性。
2024 年 12 月，诺和诺德公布了 Ⅲ 期试验 REDEFINE 1
（NCT05567796）
的主要结果。REDEFINE 1 是一项为期 68 周的疗效和安全性试验，旨在比较皮下注射 CagriSema 与单独成分 Cagrilintide
（2.4 mg）
、司美格鲁肽
（2.4 mg）
和安慰剂的疗效和安全性。该试验受试者的平均基线体重为 106.9 公斤。
试验数据显示，研究达到了主要终点，在第 68 周，CagriSema 的减重效果显著且优于安慰剂。
-
CagriSema 组患者
在 68 周后减重 22.7%
，
C
agrilintide 组、司美格鲁肽组、安慰剂组患者的这一比例分别为
11.8%
、
16.1
%、
2.3%
-
CagriSema 治疗组中，
40.4%的受试者在 68 周后体重减轻 25% 或更多
，Cagrilintide 组、司美格鲁肽组、安慰剂组的这一比例分别为 6.0%、 16.2%、0.9%。
-
当根据治疗策略评估时，CagriSema 治疗组受试者
体重减轻 20.4%
，而 Cagrilintide 组、司美格鲁肽组、安慰剂组患者的体重减轻比例分别为 11.5%、14.9%、3.0%。
-
CagriSema、Cagrilintide、司美格鲁肽均具有良好的安全且性和耐受性。CagriSema 最常见的不良反应是胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度，并随着时间的推移而减轻，与 GLP-1 受体激动剂类药物一致。
-
此外，在 68 周后，
CagriSema 组中只有 57.3% 的患者使用最高剂量
，而这一比例在接受 Cagrilintide、司美格鲁肽治疗的患者中则分别高达 82.5% 和 70.2%。
基于 REDEFINE 1 试验的结果，诺和诺德计划进一步探索 CagriSema 的减肥潜力。第二项关键 Ⅲ 期试验 REDEFINE 2 的结果预计将在 2025 年上半年公布，该试验针对患有 2 型糖尿病和肥胖或超重的成人。
勃林格殷格翰/Zealand Pharma：Survodutide
Survodutide
（BI 456906）
由勃林格殷格翰和 Zealand Pharma 共同开发，
是一种 GLP1R/GCGR 双重激动剂
，可同时激活 GLP-1 和胰高血糖素
（GCG）
受体。目前，该药正在开展针对肥胖的 Ⅲ 期临床。
在一项随机、平行分组、剂量探索的 II 期临床试验中，研究人员在
不伴有 2 型糖尿病的超重或肥胖受试者
中比较了皮下给药 46 周、每周一次 Survodutide 和安慰剂的效果。试验包括 20 周的剂量递增期和 26 周的剂量维持期，评估给药剂量分别为 0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg 和 4.8 mg。该 II 期研究包括两项分析：计划治疗分析
（随机分组时分配的剂量，也是主要终点）
和实际治疗分析
（治疗结束时的剂量）
。
根据 2023 年 6 月公布的数据，实际治疗分析结果显示，
完成研究的 4.8 mg 剂量组受试者体重下降接近 19%
。计划治疗分析结果显示，
随机分组至 4.8 mg 剂量组的所有受试者体重下降接近 15%
。而且，
Survodutide 治疗组受试者的体重下降趋势并未在第 46 周进入平台期
，这意味着如延长治疗期，受试者体重可进一步下降。
在 46 周治疗期结束后，接受 Survodutide 治疗的两个最高剂量组中，
高达 40% 的受试者体重下降至少 20%
，安慰剂组中这一比例为 0%。在 Survodutide 4.8 mg 剂量组中，
有 67% 的受试者体重下降 15% 或更多
，而安慰剂组中这一比例仅为 4.3%。
安全性方面，接受 Survodutide 治疗的受试者未出现非预期安全性或耐受性问题。研究报告的不良事件与 GLP-1 受体激动剂这类药物的预期不良事件相似。
礼来：瑞他鲁肽（Retatrutide）
瑞他鲁肽是礼来在肥胖领域的又一布局。与替尔泊肽
（ GLP-1R/GIPR 双重激动剂）
和 Orforglipron
（GLP-1R 小分子激动剂）
不同，
瑞他鲁肽是一种 GLP-1/GCG/GIP 三靶点受体激动剂
，有望实现比前两种药物更好的减肥效果。目前，该药正在开展治疗肥胖的 Ⅲ 期研究。
2023 年 6 月公布的 Ⅱ 期研究数据显示：
-
在 24 周时，
瑞他鲁肽
（1 mg、4 mg、8 mg 或 12 mg）
在肥胖或超重的非糖尿病受试者中达到了主要终点
，
受试者平均减重幅度达 17.5%（18.7 公斤)
。
-
在次要终点中，
瑞他鲁肽在 48 周治疗结束时平均减重幅度达 24.2%
（26.2 公斤)
。
-
安全性方面，Retatrutide 与其他肠促胰素类药物相似。
最常报告的不良事件是胃肠道反应，通常为轻度至中度，且一般发生在剂量递增期间。
作为对比，替尔泊肽 15 mg
在 24 周时的减重百分比为 8%-10%
；Orforglipron 所有剂量组
（12 mg、24 mg、36 mg 或 45 mg）
在 26 周时的减重百分比为 8.6%-12.6%
。显而易见，瑞他鲁肽已表现出了优于替尔泊肽和 Orforglipron 的潜力。而研究结束时
瑞他鲁肽组
受试者尚未达到体重平台期，这意味着该药有望在 Ⅲ 期中取得更好的减重效果。
安进：MariTide
MariTide
（AMG 133）
是由安进研发的一种
皮下注射 GLP-1R 激动剂/GIPR 拮抗剂
，目前该药正在推进肥胖和 2 型糖尿病的 II 期临床研究。
截图来源：
企业官网
2024 年，安进公布了一项
II 期、随机、安慰剂对照、双盲、剂量范围研究
（NCT05669599）
的积极结果。该研究旨在评估
MariTide
对超重或肥胖成年受试者
（无论是否患有 2 型糖尿病）
的疗效、安全性和耐受性。
主要终点是
从基线到第 52 周体重变化百分比
。
数据显示：
与现有减重明星药物
（司美格鲁肽和替尔泊肽）
相比，MariTide 的给药频率更低，允许
每月甚至更长时间间隔给药一次
。
礼来：Bimagrumab
2023 年，礼来以高达
19.25 亿美元
的价格收购 Versanis Bio，获得了后者唯一的核心资产
Bimagrumab。这是一款同类首创的全人源单克隆抗体，
与
II 型激活素受体
具有高亲和力，在驱动脂肪流失的同时，增加身体的肌肉。
2021 年 JAMA 杂志曾刊登一篇关于
Bimagrumab II 期临床试验
（NCT03005288）
的文章。这是一
项随机、受试者和研究者盲法、安慰剂对照研究，旨在评估静脉注射 Bimagrumab 对超重和肥胖 2 型糖尿病患者的安全性、药代动力学和疗效。
主要终点是
第 48 周时通过双能 X 射线吸收测定法
(DXA)
测量的全身脂肪质量相对于基线的变化
。
数据显示，
第 48 周时，
相较于安慰剂组，
Bimagrumab
组
全身体脂量下降 20.5%
(vs 0.5%)
，
肌肉质量增加 3.6%
(vs -0.8%)
，
体重下降 6.5%
(vs 0.8%)
。
诺和诺德：Monlunabant
Monlunabant 是一款口服小分子大麻素受体
（CB1R）
反向激动剂。2023 年诺和诺德以
10.75 亿美元
重金收购 Inversago Pharma，获得了该公司的主要开发资产 Monlunabant。
事实上，CB1R 并不是一个新兴靶点，早在 2006 年，
赛诺菲
用于治疗肥胖的 Rimonabant
（CB1/GPR55 抑制剂）
获欧盟批准上市，成为
全球首款 CB1R 减肥药
。但由于其严重的精神副作用，上市仅两年就被紧急撤市。随之而来的是奥太纳班
（辉瑞）
、泰伦那班
（默沙东）
等该靶点的后继者们纷纷停止开发。
Monlunabant 在选择 CB1R 靶点的同时，
通过化学修饰防止其穿过血脑屏障
，既能够优先阻断脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺等外周组织中的受体蛋白 CB1，保留减肥功效，还可以
降低其严重副作用
。
2024 年 9 月，诺和诺德公布该药一项 IIa 期研究
（NCT05891834）
的积极结果。数据显示，经过 16 周治疗，每日服用 10 mg 的 Monlunabant 组
减重 7.1 kg，显著多于安慰剂组
（vs 0.7 kg）
，高剂量组获得的
额外减重效果有限。
在安全性方面，最常见的不良事件是胃肠道反应。相较于安慰剂组，Monlunabant 组报告了
剂量依赖性的
轻中度精神副作用。
