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全球首例!罗氏重磅小分子药物最新研究登《新英格兰医学杂志》

药明康德  · 公众号  · 药品  · 2025-02-21 07:30

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▎药明 康德内容团队编辑

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种在患儿出生之前就可能受累的进行性神经退行性疾病。最严重的患儿如果不接受治疗,通常不到3岁就会离世。日前,美国圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital)的科学家在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了一项独特的研究。介绍了 全球首例使用口服药物risdiplam在SMA患儿出生之前,在母体子宫内进行治疗的案例。 这名患儿在出生两年多后,尚未观察到任何可识别的SMA病征。 研究人员表示,这一研究结果显示了产前治疗SMA的可行性,并支持对此方法进行进一步研究。



SMA是由于缺乏生存运动神经元蛋白(SMN)而引起的,最严重患者(SMA-1型)体内编码SMN蛋白的 SMN1 基因的两个拷贝均出现突变或缺失,导致无法生成正常的SMN蛋白。这些患者的 SMN2 基因不足以弥补SMN蛋白的缺失,如果不进行治疗,SMA会导致进行性肌肉无力并最终致死。 SMN蛋白在胎儿发育的最后3个月和出生后的前三个月的需求量最高,因此症状的严重程度与干预的时间点密切相关。 鉴于这一临床需求,圣裘德的研究人员启动了一项独特的临床研究,探索在单个患者中使用罗氏 (Roche) 开发的小分子疗法risdiplam,在母体子宫内开始治疗SMA-1型胎儿的可行性。


Risdiplam是罗氏旗下基因泰克(Genentech)公司,与PTC Therapeutics联合开发的小分子SMA疗法。 它是一种针对 SMN2 基因的小分子mRNA剪接调节剂 SMN2 基因虽然也能够表达SMN蛋白,但是由于mRNA剪接错误,导致正常SMN蛋白表达水平很低,无法弥补 SMN1 基因突变导致的SMN蛋白缺失。 Evrysdi通过调节 SMN2 基因mRNA的剪接,提高能够表达正常SMN蛋白的mRNA水平,从而缓解SMA患者的症状。 它在2020年首次获得 FDA的批准 (商品名Evrysdi),用于治疗年龄为2个月以上婴幼儿和成人脊髓性肌萎缩症患者。



这项研究中患儿的父母均为 SMN1 基因变异的已知携带者,并且在当前治疗手段出现之前曾有一名患SMA-1型疾病的婴儿出生,并在16个月时去世。本研究中,通过羊水穿刺进行的基因检测确认该婴儿出生后将患有SMA-1。此前的临床前研究已经显示,risdiplam相关药物能够通过胎盘传送,因此在获得FDA和地方审评机构的许可后,研究人员在孕期最后六周内给予孕妇risdiplam(每日5毫克)。


婴儿出生后不久被诊断出三项发育异常:心脏室间隔缺损(已自行消失)、视神经发育不全以及脑干不对称,导致视力和整体发育均有所延迟。这些异常被认为是在胎儿早期发育阶段,即接触risdiplam之前发生的。在临床前研究中,在动物出生前或出生后使用risdiplam均未观察到这些发育异常。



这名婴儿在出生后继续服用risdiplam,并在快两岁时接受了诺华(Novartis)公司开发的SMA基因疗法Zolgensma(onasemnogene abeparvovac)的治疗。她在圣裘德进行定期检查,现在已经两岁半了, 在整个评估期间,没有发现任何与SMA相关的症状,包括肌张力低下、无力、反射消失或肌束震颤。


“我们的主要目标是评估可行性、安全性和耐受性,因此我们非常高兴看到家长和孩子的情况都很好。”该研究的通讯作者、圣裘德实验性神经治疗中心主任Richard Finkel博士表示。他补充道,这项研究证明了在婴儿出生前在子宫内治疗的安全性和可行性,为更大规模的综合性研究提供了支持。


SMA疾病领域在过去10年里不断获得重大突破, 美国FDA已经批准了3款针对SMA的创新疗法 ,包括由 Ionis公司开发的反义寡核苷酸疗法 Spinraza (nusinersen) ,以及前面提到的基因疗法 Zolgensma 和口服疗法 Evrysdi 。Evrysdi的 口服药片剂型 近日也获得了FDA的批准,为患者用药提供了更多灵活性。不过目前的获批药物都在婴儿出生之后使用,而对于有些严重SMA患者来说,他们出生时就已经显现出疾病症状。Finkel博士在接受《自然》采访时表示,对这些患者的治疗仍然有可以提高的空间。期待这项研究结果催生更多新治疗策略,进一步改善患者的生活。


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