随着工程T细胞疗法的出现，癌症免疫疗法领域取得了显著进展。现已出现了两种主要方法：嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）。虽然CAR在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的前景，但由于靶细胞上需要高抗原密度，它们在实体瘤中的应用受到了限制。另一方面，TCR可以以较低的密度识别抗原，但亲和力和敏感性较低。
前天，约翰斯霍普金斯大学Shibin Zhou通讯在《Science translational medicine》发表论文“Preclinical
studies show that Co-STARs combine the advantages of chimeric antigen and T
cell receptors for the treatment of tumors with low antigen densities”，在T细胞工程中引入了一个新概念：Co-STAR（costimulatory synthetic TCR and antigen receptor），结合了CAR和TCR的最佳特征，有效地靶向低抗原密度的肿瘤。
为了应对这一挑战，研究人员开发了一种新的T细胞，称为杂合（hybrid）TRuC T细胞，其抗原敏感性得到改善。这些细胞结合了TCR-mimic抗体片段，靶向常见人类白细胞抗原（HLA）等位基因中存在的复发性p53 neoantigen。这里的关键创新是用高亲和力抗体片段替换TCR的抗原识别成分，同时保持驱动NF-κB信号传导的共刺激模块。这种杂交设计使TRuC T细胞能够以与肿瘤一样低的密度识别抗原并对其作出反应，与传统CAR相比有了显著的改进。
在此基础上，该团队通过创建STAR T细胞进一步改进了他们的方法，该细胞与传统TCR T细胞的抗原敏感性非常接近。STAR T细胞经过工程改造，用高亲和力抗体的可变结构域替换TCRα和TCRβ链的可变结构区，从而增强T细胞的抗原识别能力。研究表明，STAR T细胞可以有效杀死携带低密度抗原的癌症细胞，在体外优于CAR和常规TCR。
这些工程化T细胞进化的下一步涉及引入共刺激。研究人员将组成型活性信号蛋白掺入T细胞，或将共刺激结构域直接整合到TCR复合物的成分中。这种共刺激的增加，特别是通过MyD88和CD40（MC）结构域，使Co-STAR T细胞能够以前所未有的方式在小鼠体内扩增并保持功能，从而长期控制肿瘤生长。
这项研究发现，Co STAR T细胞中的共刺激能够实现长期肿瘤控制。小鼠模型的体内实验表明，Co-STAR T细胞可以根除平均每个细胞显示一到两个pHLA的癌细胞，远远超过先前研究的抗原密度下限。这一显著成就归功于Co-STAR T细胞在小鼠中的持续扩增和持久性，这对于介导对传统T细胞疗法没有反应的癌症类型的持久反应至关重要。
最后，该研究表明，Co STAR-1 T细胞调节细胞因子分泌和紧张信号传导，为其卓越性能的机制提供了见解。转录组学分析表明，Co STAR-1 T细胞上调自分泌细胞因子，包括IL-2和CXCL13，已知它们可以促进T细胞的存活和增殖。此外，在没有抗原的情况下，在Co STAR-1 T细胞中观察到的紧张信号（tonic signaling）表明，自主趋化因子信号在维持T细胞稳态中起着重要作用。
总之，这项研究代表了治疗实体瘤的T细胞疗法发展的重大飞跃。通过将TCR的抗原识别能力与抗体的高亲和力结合和CAR的共刺激能力相结合，Co-STAR T细胞为靶向低抗原密度肿瘤提供了一种有前景的新方法。
DOI:
10.1126/scitranslmed.adg7123
