一文详解《NSCLC 围手术期免疫治疗专家共识》

近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗领域取得诸多突破性的进展，多项 III 期临床研究证实了其在改善病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解率（MPR）以及延长无事件生存期（EFS）方面的作用。

随着围术期免疫治疗的广泛应用，该领域的一些热点问题引发关注，包括适用人群、方案、时长、病理评估、达到 pCR 的患者是否需要辅助治疗以及围术期全程管理等，亟需规范化指导和建议。本文结合 《 非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识》 归纳总结 NSCLC 围术期免疫治疗相关临床问题。

可切除早期及局晚期 NSCLC 术前新辅助免疫治疗

PD-L1 表达水平与新辅助免疫治疗的获益

目前新辅助免疫治疗 III 期临床研究均预设 PD-L1 表达水平为关键分层因素，并分析了不同 PD-L1 表达水平与临床获益的关系。PD-L1 表达水平与新辅助免疫治疗的病理缓解和 EFS 获益呈正相关趋势，PD-L1 的表达水平高提示患者免疫治疗的潜在获益更大。

临床分期与新辅助免疫治疗的获益

CheckMate 816、AEGEAN、CheckMate 77T 和 RATIONALE-315 研究均分别报道了 II/III 期患者病理缓解（pCR/MPR）的获益，结果显示，II 期和 III 期患者均观察到 pCR 率和 MPR 率的提升，且临床分期与新辅助治疗病理缓解的获益程度无关。多项 III 期临床研究均分别报道了 II/III 期患者的 EFS 获益情况，其中 CheckMate 816 和 CheckMate 77T 研究亚组分析显示 III 期患者 EFS 获益大于 II 期患者，而 KEYNOTE-671、AEGEAN 和 RATIONALE-315 研究亚组分析结果显示 II 期和 III 期患者 EFS 获益相似。

病理类型与新辅助免疫治疗的获益

CheckMate 816、AEGEAN、CheckMate 77T 和 RATIONALE-315 研究均分别报道了鳞癌和非鳞癌患者 pCR/MPR 的获益，其中 CheckMate 816、AEGEAN 研究显示鳞癌患者 pCR 提升更明显，但 CheckMate 77T 和 RATIONALE-315 研究显示鳞癌和非鳞癌患者 pCR 提升相似；然而，CheckMate 816 研究显示非鳞癌患者 MPR 率提升 更明显 ，RATIONALE-315 研究显示鳞癌患者 MPR 率提升 更明显 ，AEGEAN 研究显示鳞癌和非鳞癌 MPR 率提升相似。 Neotorch 和 CheckMate 77T 研究亚组分析显示鳞癌患者 EFS 获益大于非鳞癌患者，而 CheckMate 816 研究中却提示非鳞癌患者有着更好获益，KEYNOTE-671、AEGEAN 和 RATIONALE-315 研究显示非鳞癌和鳞癌患者 EFS 获益相似。

驱动基因状态与新辅助免疫治疗的获益

KEYNOTE-671 和 AEGEAN 研究纳入了部分 EGFR 突变或 ALK 易位患者。KEYNOTE-671 和 AEGEAN 研究进一步分析了 EGFR 突变阳性人群接受围手术期免疫治疗的 EFS 获益，但结果不一致。在 KEYNOTE-671 研究中，EGFR 突变阳性（33 例）与阴性（238 例）/状态未知患者（526 例）接受围手术期免疫治疗 EFS 获益一致；而在 AEGEAN 研究中，EGFR 突变阳性（51 例）患者接受围手术期免疫治疗相较化疗未改善 EFS。

专家 共识意见 1：

1. 无论 PD-L1 表达水平均可观察到病理缓解和 EFS 获益，PD-L1 表达水平与新辅助免疫治疗的临床获益呈正相关趋势，PD-L1 表达水平高提示患者潜在从新辅助免疫治疗中获益更大，因此建议患者在条件允许的情况下进行 PD-L1 检测（共识级别： 1A）;

2. II 期和 III 期患者均显示病理缓解和 EFS 获益，临床分期与新辅助免疫治疗的病理缓解获益无关，与 EFS 获益的关系尚未明确，期待更多研究验证（共识级别：1A）；

3. 鳞癌和非鳞癌患者均显示病理缓解和 EFS 获益，病理类型与新辅助免疫治疗的病理缓解和 EFS 获益的关系尚未明确，期待更多研究验证（共识级别：1A）。

新辅助免疫治疗的方案选择

多项临床研究探索了不同的新辅助免疫治疗方案，包括 ICIs 单药、ICIs 联合化疗/放疗/抗血管治疗/其他 ICIs 等，其中 ICIs 联合化疗的多项 Ⅲ 期临床研究已取得成功。

• ICIs 单药治疗

CheckMate 159、LCMC-3、IONESCO 等多项早期研究探索了不同的 ICIs 单药新辅助治疗在 NSCLC 的应用，证实了 ICIs 新辅助治疗能够诱导外周血中突变相关的新抗原特异性 T 细胞克隆扩增，奠定了 ICIs 新辅助治疗的理论基础。由于早期研究样本量较小，不同研究间的病理缓解率波动范围较大，但整体 MPR 和 pCR 均明显低于 ICIs 联合化疗。基于早期的研究结果，ICIs 单药新辅助治疗并未进一步开展 III 期临床研究。

• ICIs 联合含铂化疗

多项 III 期临床研究探索了不同的 ICIs 联合含铂化疗新辅助治疗，术后联合或不联合 ICIs 辅助治疗在 NSCLC 的应用，证实了 ICIs 与化疗联合可加强新抗原的释放，促进更强大的免疫反应。

• ICIs 联合其他治疗策略

ICIs 联合多种药物或治疗手段被证实能够调节免疫微环境，已成为新辅助治疗的研究热点，其中 ICIs 联合放化疗，ICIs 联合抗血管以及 ICIs 联合新型免疫检查点抑制剂的探索已有早期研究结果 公布 。

专家 共识意见 2：

1. 对于可切除的 II-III 期 NSCLC，术前推荐首选新辅助 ICIs 联合含铂化疗方案，临床证据最为丰富；新辅助 ICIs 单药疗效有限；其他多种 ICIs 联合新策略正在探索中（共识级别：1A）;

2. 对于新辅助 ICIs 联合化疗方案的选择，鳞癌患者推荐首选紫杉类药物联合铂类化疗方案，非鳞癌推荐首选培美曲塞联合铂类化疗方案（共识级别：1A）。

新辅助免疫治疗的治疗时长

目前新辅助/围手术期免疫治疗 III 期临床研究中，术前均采用了 3～4 个周期 ICIs+化疗。其中，CheckMate 816、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T 和 RATIONALE-315 研究术后辅助阶段不再联合化疗，而 Neotorch 研究采用术后 ICI+化疗 1 个周期。以上研究一致显示，3～4 个周期的术前新辅助 ICIs+化疗能够实现高 pCR/MPR 率和 EFS 获益，且不影响手术的开展。

既往指南推荐围手术期化疗使用 3～4 个周期，ICIs+化疗（术前）后 ICIs 单药（术后）的方案可兼顾疗效及患者依从性，利于患者管理。

专家 共识意见 3：

对于可切除的 II-III 期 NSCLC 患者，推荐术前完成 3～4 个周期 ICIs 联合含铂化疗，治疗 2 个周期后进行首次疗效评估，最大化新辅助治疗获益的同时可以灵活把握手术时机（共识级别：1A）。

新辅助免疫治疗的病理评估

新辅助化疗时代的病理缓解率有限，新辅助免疫治疗因其独特的作用机制，显示出优异的病理缓解获益。以大量免疫细胞浸润为主的肿瘤消退是新辅助免疫治疗后的组织学特征，提示病理缓解是免疫激活杀伤肿瘤细胞的直接指标，更够早期反应新辅助免疫治疗的获益。关于新辅助免疫治疗的病理缓解评估标准，共识推荐使用国际肺癌研究协会（IASLC）病理评估建议。部分研究（CheckMate 816，CheckMate 77T 研究）采用免疫相关病理反应标准（irPRC）。

共识指出，临床实践中病理评估存在主观性和复杂性，可能会导致结果被高估，因此建议临床实践中能够形成标准化的操作规范并严格执行。

关于新辅助免疫治疗的病理缓解对生存获益的预测价值，尽管 OS 是 NSCLC 新辅助治疗疗效评估的金标准，但由于观察时间过长，研究探索了病理缓解率作为替代指标对生存获益的预测作用。综合结果显示： 新辅助免疫治疗的 pCR/MPR 率与 EFS 获益正相关； 但已有 III 期临床研究 OS 结果尚不成熟，pCR/MPR 率与 OS 的相关性尚未明确，还需进一步随访。

专家 共识意见 4：

1 . 病理缓解（pCR/MPR）是反应免疫激活杀伤肿瘤细胞的直接指标，已有证据显示病理缓解率与新辅助免疫治疗的 EFS 获益正相关，是潜在的近期疗效指标，因此推荐接受新辅助免疫的患者在术后进行病理缓解评估（共识级别：1A）；

2. 病理缓解评估推荐参考 IASLC 病理评估建议及中国《非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理评估专家共识》，但在实际操作中仍存在许多主观性和复杂性，需要更多的经验和研究来加以完善（共识级别：1A）。

可切除早期及局晚期 NSCLC 术后辅助免疫治疗

辅助免疫治疗的人群选择

对于术前已接受过 ICIs 联合化疗 新辅助治疗的患者，KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T、RATIONALE-315 和 Neotorch 研究证实术后继续进行 ICIs 辅助治疗能够进一步降低术后复发风险，显著改善 EFS（HR = 0.40～0.68）。 对于术前未接受过新辅助免疫治疗的患者，IMpower010 和 KEYNOTE-091 研究证实术后给予化疗序贯 ICIs 辅助治疗，可显著延长无病生存期（DFS）。但当前临床实践中，仍然存在着诸多临床问题亟待回答，如 辅助免疫治疗的人群选择、pCR 患者是否需要继续辅助治疗、辅助治疗的方案及时长选择等等。

CheckMate 816 研究试验组接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗达到 pCR 的患者 3 年 EFS 率约为 75%，意味着原发病灶的 pCR 不能代表远处微小转移灶已被完全清除，部分患者仍存在一定术后复发风险。

专家 共识意见 5：

1 . 对于术前接受过新辅助免疫治疗的患者，目前 5 项 III 期「新辅助+辅助」免疫治疗临床研究提示，术后继续接受辅助免疫治疗可能进一步获益，因此推荐条件允许的情况下继续进行辅助免疫治疗（共识级别：1A）；

2. 对于术前接受过新辅助免疫治疗实现 pCR 患者仍有一定的复发风险，且证据显示 pCR 患者术后辅助免疫治疗可能进一步提升 EFS 获益。此外，临床实践中还需注意病理评估不充分可能会高估 pCR 结果，因此建议 pCR 患者在条件允许的情况下继续进行辅助免疫治疗，同时可参考微小残留病灶（MRD）等标志物检测结果（共识级别：2A）；

3. 对于术前未接受过新辅助免疫治疗的患者，IMpower010 研究仅 PD-L1 阳性患者获益，KEYNOTE-091 研究尽管全人群获益，但 PD-L1 高表达人群显示阴性结果。鉴于两项 III 期临床研究中 PD-L1 预测作用不同，因此研究结果不建议外推指导其他 ICIs 药物应用（共识级别：1A）。

辅助免疫治疗的方案和时长选择

对于术前已接受过新辅助免疫治疗的患者，术后辅助治疗方案的选择需要根据患者情况和术前治疗情况综合决定。 已有 III 期临床研究中，辅助治疗阶段的方案选择主要包括两类： ICIs 单药辅助治疗和 ICIs 联合化疗序贯 ICIs 单药辅助治疗。 对于术前未接受过新辅助免疫治疗的患者，根据患者情况，辅助免疫治疗阶段的方案选择主要包括两类情况： 化疗序贯 ICIs 单药辅助治疗和化疗同步联合 ICIs 辅助治疗。 多种 ICIs 联合其他治疗策略的强化辅助治疗方案正在探索中。

关于辅助免疫治疗的时长选择，AEGEAN、CheckMate 77T、RATIONALE-315、IMpower010 和 KEYNOTE-091 研究中为术后 ICIs 单药辅助治疗最长持续 1 年，KEYNOTE-671 和 Neotorch 研究为新辅助（3～4 个周期）+辅助阶段 ICIs 治疗最长持续至 1 年； 以上 III 期临床研究的设计均显示辅助免疫治疗需要持续用药，约 1 年的辅助治疗可以保证患者的临床获益 。此外，对于不同人群（术后不同分期、PD-L1 表达水平、病理缓解情况）最佳的辅助免疫治疗时长，还需更多研究验证。

辅助免疫阶段的持续治疗需要同时关注给药便捷性，AEGEAN 和 CheckMate 77T 研究探索了 Q4W 辅助治疗方案，RATIONALE-315 研究探索了 400 mg Q6W 延长给药间隔方案，减少了患者反复用药的次数，并显示良好的安全性和治疗获益，同时帕博利珠单抗的 III 期 V940-002 研究也正在探索 400 mg Q6W 辅助治疗给药方案的可行性。

专家 共识意见 6：

1. 对于术前接受过新辅助免疫治疗的患者，术后推荐 ICIs 联合或不联合化疗辅助治疗。建议围手术期化疗共使用 3～4 个周期，ICIs 共使用 1 年（共识级别：1A）；

2. 对于术前未接受过新辅助免疫治疗的患者，基于 IMpower010 和 KEYNOTE-091 研究术后推荐辅助化疗序贯 ICIs；辅助化疗同步联合 ICIs 临床应用更便捷，但仍有待研究结果验证。建议化疗共使用 3～4 个周期， ICIs 共使用 1 年（共识级别：2A）；

3. 术后辅助免疫治疗阶段，AEGEAN 和 CheckMate 77T 研究采用了 Q4W 给药方案，RATIONALE-315 研究采用了 Q6W 给药方案，延长给药间隔有望提高患者治疗依从性，保证辅助治疗的临床获益，期待更多研究验证（共识级别：1A）。

围手术期免疫治疗的手术结局及免疫相关不良反应管理

随着 ICIs 联合化疗逐渐成为围手术期 NSCLC 标准治疗，ICIs 联合化疗的安全性值得关注。多项 III 期临床研究评估了围手术期免疫治疗的安全性，研究显示 ICIs 联合化疗对比单纯化疗并未明显增加不良反应的发生 。围手术期免疫相关不良反应（irAEs）的发生率为 23.7%～42.1%，大部分为 1～2 级，≥3 级 irAEs 发生率为 4.2%～11.9%。尽管围手术期免疫治疗总体相对安全，≥3 级 irAEs 的发生率低，但一旦发生仍然可能会对后续治疗带来影响。因此规范的围手术期 irAEs 管理不但能保证治疗的顺利实施，也会带来患者生存获益的提升，临床上应给予足够重视。

irAEs 的治疗遵循分级管理原则。 通常，1 级 irAEs 无需住院，可继续 ICIs 治疗；2 级无需住院，但需暂停使用 ICIs，推荐局部或全身使用糖皮质激素治疗；3 级需住院接受全身糖皮质激素治疗，若 2～5 天后未有好转，可考虑在专科医生指导下使用其他免疫抑制剂同时停用 ICIs，能否恢复 ICIs 治疗取决于患者的获益/风险比；4 级考虑收入 ICU 接受全身糖皮质激素治疗，若 2～5 天后未有好转，可考虑在专科医生指导下使用其他免疫抑制剂，同时需永久停用 ICIs。多数 irAEs 只要诊治及时，通常应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂后患者毒性均可恢复。当发生 irAEs 时，鼓励与特定疾病的专科医生密切协商，符合转诊指征的严重 irAEs 患者应尽快转院/转诊（至拥有合格的 irAEs MDT 团队的医疗机构），避免延误最佳治疗时机。

专家 共识意见 7：

1. 已有 III 期临床研究证据表明，新辅助免疫治疗相较新辅助化疗不会影响手术的进行或增加手术相关 AE（共识级别：1A）；