斯坦福大学解锁“基因地图”：26个关键基因助力早期识别高危胃癌前体

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研究背景

之前的大多数GIM转化研究都没有区分高风险和低风险状态。部分原因是OLGIM等评分系统最近才开发出来。另一个原因可能是使用OLGIM对标本进行临床分期需要大量的人工操作，既需要专门的活检方案，也需要病理学家具备解释组织学严重程度的技能和经验。OLGIM分期系统最近得到了许多国际指南的认可；因此，未来几年其在全球范围内的使用将会增加。目前亟需更好地了解该分期两端病变之间的分子和细胞差异。

高危表达、空间映射特征与胃癌的关联

研究人员对180例胃癌（全部为肠亚型）和18例匹配的肿瘤邻近胃组织，进行了差异基因表达分析。研究人员比较了TCGA分析与空间基因表达分析中36个基因的折叠变化。有26个基因与高风险GIM（相对于低风险GIM）中显著过表达、定位在移行病灶，以及在GC中持续上调的基因重叠。

研究人员使用综合特征评分，量化了这26个基因在胃癌变病灶中的表达。在5个空间样本中，与正常胃底或凹陷区域相比，映射到移行细胞病灶的Visium图斑的26个基因得分明显更高。总之， 这组 基因对癌变具有高度特异性，而且没有映射到任何其他正常胃区。 基因特征包括已确定的未成熟肠系的标志物（OLFM4、DMBT1）和成熟肠细胞的标志物（ANPEP、CDH17）。

总结

1. 胃癌前病变的分子特征： 研究通过整合基因表达、空间转录组学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和smFISH技术，鉴定出26个基因的高风险特征，这些基因在胃腺内化生（GIM）中高度表达，反映了成熟和未成熟肠道谱系的存在。这些基因能够区分化生灶中的成熟肠上皮细胞和未成熟肠样干细胞。

2. 未成熟肠道细胞在癌前病变中的关键作用： 研究发现，晚期癌前病变中未成熟肠道标志物（如OLFM4和DMBT1）的表达显著增加，表明未成熟肠样干细胞在癌前病变进展中起重要作用。这些标志物在正常胃组织中不存在，提示它们可能是癌前病变的潜在驱动因素。

3. 高风险基因的功能： 研究鉴定的基因包括已知的未成熟肠道标志物（如OLFM4、DMBT1）和成熟肠上皮细胞标志物（如ANPEP、CDH17）。其中，CPS1和HKDC1是新的潜在标志物，可能与癌前细胞的代谢重编程和DNA合成有关，特别是在KRAS突变背景下。

4. GIM的分子异质性： 研究发现GIM组织中存在肠上皮细胞显性和干细胞显性区域，干细胞显性区室的扩大与早期恶性肿瘤相关。此外，GIM细胞表现出胃和肠标志物的共表达，提示这些细胞可能具有胃转录特性。

5. 公共卫生意义： 研究强调了GIM患者中高风险病变的分子特征，可能有助于改进现有的OLGIM评分系统，减少内镜监测的过度使用。研究还提供了对GIM不完全表型的分子见解，解释了其与胃癌风险增加的关系。

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