中国高血压大会｜陈鲁原：使用利尿剂降压治疗的困惑和处理策略

一、降压治疗地位与临床应用的反差

一项汇总42项临床试验共纳入190,000例患者的荟萃分析结果证明，包括β受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB或α阻滞剂，没有一种其他的一线降压药物在任何转归上显著优于小剂量利尿剂（12.5～50 mg/d）。2013年美国发表的AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议，秉承了JNC7，将噻嗪类利尿剂从一线降压药物列入到核心地位，其他药物排在噻嗪类利尿剂之下。JNC8与JNC7不同，对于非黑人患者（包括亚洲人），噻嗪类利尿剂的推荐级别与ACEI、ARB或CCB相同。美国的ASH/ISH社区高血压指南，对于60岁以上的非黑人患者，首选CCB或噻嗪类利尿剂。2011年，中国开展了Iceberg Breaking（破冰行动），调查中国门诊高血压患者心血管风险管理发现，不管是在整体人群还是新诊断高血压，医师对利尿剂的使用率都很低，甚至低于β受体阻滞剂。在降压治疗的联合用药中，我国利尿剂与RASI的联合使用率与欧洲存在巨大差异。

二、需要纠正对噻嗪类利尿剂认识的误区

为什么在理论上承认利尿剂的一线降压地位，但在临床上的使用率却非常低，毫无疑问，我们存在对噻嗪类利尿剂认识的误区。即认为只要使用利尿剂就难以避免代谢紊乱；认为糖尿病患者、糖耐量减低者不宜使用利尿剂；认为血尿酸患者不宜使用利尿剂；认为对血脂升高有不利影响；认为不同类型、剂量的噻嗪类利尿剂，在降压疗效和不良反应之间无差异。

以糖尿病合并高血压患者为例，其病理生理特点主要包含一是RAS过度激活，因此很多指南推荐首选RASI；二是高血糖导致血浆渗透压增高，组织间隙液体从血管外进入到血管内，从而引起循环血量增高，容量负荷增高。因此，ARB联合利尿剂非常契合糖尿病合并高血压的病理生理特点，是糖尿病合并高血压患者的优选联合降压方案。美国ADA指南推荐糖尿病合并高血压患者药物治疗方案必须包括ACEI或ARB，若需进一步控制血压可加用利尿剂，且eGFR≥30 ml/min/1.73 m²时，加用噻嗪类利尿剂，eGFR＜30 ml/min/1.73 m²时加用袢利尿剂，而没有推荐加用钙拮抗剂。

对糖尿病患者而言，也许应用利尿剂对血糖稍有影响（机制如图1），但从高血压伴糖尿病患者的长期随访中可以发现，利尿剂对冠心病事件的影响与CCB、ACEI等相比未见显著差异。SHEP研究将新发糖尿病作为终点事件，研究发现氯噻酮组新发糖尿病较对照组有显著差异（13％比8.7％， P ＜0.0001）。在4年的双盲比较后又进行了10年的随访，氯噻酮组和安慰剂组14年内的总死亡率分别为41％和43％，心血管死亡率降低了15％，说明氯噻酮虽然增加了新发糖尿病的风险，但对患者的主要终点事件仍然产生有益的影响，在降低心血管事件及全因死亡方面，利尿剂作用于糖尿病患者比非糖尿病患者更显著。因此，国际上一些综述认为，虽然与CCB和ACEI类降压药物相比，长期使用利尿剂可能增加1％～3.5％的新发糖尿病，但利尿剂对长期心血管事件未产生影响，糖尿病患者从降压治疗中获得的益处远远超过利尿剂带来的代谢不良影响。

图1. 噻嗪类利尿剂引起血糖升高的可能机制

利尿剂对血脂的影响主要是长期大剂量应用噻嗪类利尿剂会导致血清总胆固醇浓度增高，噻嗪类利尿剂对脂代谢的影响与剂量呈正相关。SHPE研究中，氯噻酮12.5～25 mg/d反使总胆固醇轻度下降。另有研究发现，血清胆固醇在使用噻嗪类利尿剂一年升高，以后反而降低。我们知道，高尿酸血症不是CAD发病的独立因素，SHEP试验表明，长期使用低剂量利尿剂对尿酸有轻度影响，但没有证据显示增加了危险性。而HYVET研究随访2年以上的结果表明，与安慰剂组比较，80岁以上患者接受噻嗪类利尿剂治疗，两组的尿酸、肌酐并无明显差异。

三、避免利尿剂不良反应的应对策略

2010中国高血压防治指南指出，利尿剂不良反应与剂量密切相关（噻嗪类利尿剂主要不良反应与剂量相关如图2所示），故通常采用小剂量。国际上所做的59项临床研究共纳入58,520例患者的回顾性分析（包括83个噻嗪类利尿剂治疗组）结果显示，当升高血糖时多半伴有血钾的降低，即如果克服利尿剂带来的低血钾，就不容易带来血糖的升高。因此，合理使用噻嗪类利尿剂，应使用小剂量、长效制剂，联合应用，尤其是与ARSI联合应用。发表于2014年欧洲高血压年会上的资料显示，培哚普利／吲达帕胺与RAS＋CCB对代谢的影响相似。

图2. 噻嗪类利尿剂主要不良反应与剂量相关

PATHWAY-3研究结果显示半剂量利尿剂联合可优化治疗，显著降低血压水平且可抵消血钾的影响。2013年中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识指出，糖尿病患者血糖控制目标应遵循个体化原则，血糖控制目标分层一般控制中，允许空腹血糖6.0～8.0 mmol/L，餐后2小时血糖8.0～10.0 mmol/L；宽松控制中空腹血糖8.0～10.0 mmol/L，餐后2小时血糖8.0～12.0 mmol/L，在心脑血管病患者及心脑血管病高危人群中实行一般控制，严重时采取宽松控制。而对高尿酸血症患者慎用利尿剂不等于不用利尿剂，对血尿酸轻度升高者若降压需要仍可使用利尿剂，如需联合用药，可与氯沙坦合用，因其能够轻度降低尿酸水平。