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前沿专利 | 罗氏又一IL-2/PD-1抗体融合蛋白专利公开

医药魔方Info · 公众号 · · 2024-08-07 14:19

正文

1、罗氏公开了一款新的IL-2/PD-1抗体融合蛋白

近日，罗氏申请的专利 WO2024153722A1公开了一款新的IL-2/PD-1抗体融合蛋白。此前，罗氏已有该同靶点的药物eciskafusp alfa进入I期临床阶段，最新公开的这款融合蛋白可能是作为该药物的backup。

罗氏最早于2022年在Nature杂志上发表了《PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells》，公开了其设计的PD1-IL2v（eciskafusp alfa）这一新分子，它能够首先识别并阻断PD-1受体，然后再结合IL-2R激活IL-2信号。这一设计不仅克服了在IL-2存在的情况下，生成的CTL可能会将肿瘤识别为自体并经历AICD，和免疫反应被依赖IL-2的Treg细胞抑制的缺陷，还能减轻IL-2免疫疗法带来的诸如毛细血管渗漏综合征（VLS）等毒副作用，以及获得比PD-1阻断剂与FAP-IL2v联用更强的效应功能。

2、最优分子PD1-IL2vQ126T的筛选

在最新公开的专利WO’ 722中，罗氏设计了多个突变型IL-2多肽和结合PD-1的抗体的免疫缀合物，并通过筛选得到了最优分子 PD1-IL2vQ126T 。

在筛选的过程中，首要目标是使分子能够激活免疫细胞的同时降低VLS毒性。其测试的大部分IL-2变体，要么完全失去了诱导NK细胞增殖的活性，要么因保留了与亲本IL2v相似的活性而被舍弃。而IL2vQ126T突变体在PBMC增殖和激活实验中，在保留了诱导免疫细胞增殖活性的同时，活性最低，且其活性的降低在目标范围内，因此被选为最有希望的候选者（见下图1）。

图1（以STAT5磷酸化（STAT5-P）水平代表IL-2信号激活程度）

在确定了IL2vQ126T突变体后，下一步将PD1-IL2v Q126T和FAP-IL2vQ126T与FAP-IL2v三个分子进行比较，以确认迄今为止产生的结果。在下图2和3中可以看出，PD1-IL2vQ126T和FAP-IL2vQ126T对CD4 T细胞、CD8 T细胞和NK细胞具有相当的活性,但与亲本FAP-IL2v相比，活性显着降低。到此筛选结束，PD1-IL2vQ126T被选为最优分子进行下一步的效果验证。

图2

图3

3、体外实验数据

接着，罗氏设计了一个抑制试验来评估PD1-IL2vQ126T是否可以逆转Treg抑制Tconv的效应功能。将Tconv和Treg与来自无关供体的CD4-CD25-一起培养5天，测量了在Treg存在和不存在的情况下，Tconv分泌granzyme B的能力。结果如下图4，当不进行处理时，Treg抑制Tconv分泌的91%的granzyme B，0.6nM的PD1-IL2v和PD1-IL2vQ126T能够将抑制降低到25.6%和13.6%，因此能够分别从Treg 抑制中拯救 74%和86%的Tconv分泌的granzyme B（见表1）.