1、罗氏公开了一款新的IL-2/PD-1抗体融合蛋白
近日，罗氏申请的专利WO2024153722A1公开了一款新的IL-2/PD-1抗体融合蛋白。此前，罗氏已有该同靶点的药物eciskafusp
alfa进入I期临床阶段，最新公开的这款融合蛋白可能是作为该药物的backup。罗氏最早于2022年在Nature杂志上发表了《PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T
cells》，公开了其设计的PD1-IL2v（eciskafusp
alfa）这一新分子，它能够首先识别并阻断PD-1受体，然后再结合IL-2R激活IL-2信号。这一设计不仅克服了在IL-2存在的情况下，生成的CTL可能会将肿瘤识别为自体并经历AICD，和免疫反应被依赖IL-2的Treg细胞抑制的缺陷，还能减轻IL-2免疫疗法带来的诸如毛细血管渗漏综合征（VLS）等毒副作用，以及获得比PD-1阻断剂与FAP-IL2v联用更强的效应功能。在最新公开的专利WO’ 722中，罗氏设计了多个突变型IL-2多肽和结合PD-1的抗体的免疫缀合物，并通过筛选得到了最优分子PD1-IL2vQ126T。在筛选的过程中，首要目标是使分子能够激活免疫细胞的同时降低VLS毒性。其测试的大部分IL-2变体，要么完全失去了诱导NK细胞增殖的活性，要么因保留了与亲本IL2v相似的活性而被舍弃。而IL2vQ126T突变体在PBMC增殖和激活实验中，在保留了诱导免疫细胞增殖活性的同时，活性最低，且其活性的降低在目标范围内，因此被选为最有希望的候选者（见下图1）。
图1（以STAT5磷酸化（STAT5-P）水平代表IL-2信号激活程度）
在确定了IL2vQ126T突变体后，下一步将PD1-IL2v Q126T和FAP-IL2vQ126T与FAP-IL2v三个分子进行比较，以确认迄今为止产生的结果。在下图2和3中可以看出，PD1-IL2vQ126T和FAP-IL2vQ126T对CD4 T细胞、CD8 T细胞和NK细胞具有相当的活性,但与亲本FAP-IL2v相比，活性显着降低。到此筛选结束，PD1-IL2vQ126T被选为最优分子进行下一步的效果验证。
图2
接着，罗氏设计了一个抑制试验来评估PD1-IL2vQ126T是否可以逆转Treg抑制Tconv的效应功能。将Tconv和Treg与来自无关供体的CD4-CD25-一起培养5天，测量了在Treg存在和不存在的情况下，Tconv分泌granzyme B的能力。结果如下图4，当不进行处理时，Treg抑制Tconv分泌的91%的granzyme B，0.6nM的PD1-IL2v和PD1-IL2vQ126T能够将抑制降低到25.6%和13.6%，因此能够分别从Treg 抑制中拯救 74%和86%的Tconv分泌的granzyme B（见表1）. 
图4
在体内实验中，罗氏通过使用鼠替代分子muPD1-IL2vQ126T，将其皮下注射到胰腺癌转基因小鼠模型中，结果显示与空白对照和muPD1-IL2v组相比，muPD1-IL2vQ126T具有显著抑制肿瘤生长的效果，且小鼠对治疗的耐受良好（见下图5）。
目前国内也有多家药企，如信达、恒瑞、科弈、博致生物等有相关管线处于临床阶段，其中信达生物的IBI363作为全球进展最快（临床II期）的药物，与罗氏采取了不同的研发思路，弱化了药物与IL-2Rβγ的结合能力，在大剂量使用情况下降低全身毒性。在2024年6月14日的ESMO上，信达公开了其Ia/Ib期研究的临床数据，给药剂量最高达到了3mg/kg，三级或以上TRAE的总体发生率为23.9%，三级或以上免疫相关不良事件(irAE)的总体发生率为10.4%，最高给药剂量组的ORR达到46.7%，DCR达到80.0%。欢迎转发分享，未经授权禁止以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。免责申明：本报告中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。医药魔方早研群内提供：每周更新PCT医药类精选专利、当月重点专利解读、研发前沿信息获取咨询。目前免费开放中（限前500人），添加左侧微信号，备注“早研-公司-职位"，拉您进群；如想申请NextPat数据库试用，可扫右侧二维码或点击左下方“阅读原文”，直接跳转申请链接。
