原创 | 专家组17：2支持利拉鲁肽标签扩展

今天FDA外部专家组以17：2支持诺和诺德GLP-1激动剂利拉鲁肽注射液标签扩展到降低高风险糖尿病人心血管事件。这个决定是根据利拉鲁肽的LEADER试验。在那个9000多人参与的试验中，利拉鲁肽降低13%心梗、中风、全因死亡相对风险，降低22%心血管死亡率。如果FDA听取专家组意见，利拉鲁肽将成为继SGLT2抑制剂Jardiance之后第二个有降低心血管风险的糖尿病药物。

糖尿病是最大的疾病之一，糖尿病药物是使用人群最大、机理最多的药物家族之一。糖尿病现在是300亿美元的大市场，预计2015年会增加到600亿。但是这样巨额投入的收益却一直没有太多人仔细计算。虽然FDA要求降脂药在非特殊人群除了降脂还要有心血管收益数据，但是到现在也没有要求降糖药需要有心血管收益数据。只是在2008年罗格列酮事件后要求降糖和减肥药不能有心血管风险。

但是这个局面最近三年有了根本改变。第一个显示心血管收益的降糖药是SGLT2抑制剂Jardiance，在7000多人的EMPA-REG试验中降低了35%心衰住院率。上周强生的同类药物坎格列净在一万多人参与的CANVAS和CANVAS-R试验中也降低14%心血管事件。利拉鲁肽和Jardiance都是根据一个三期临床数据获得新适应症标签，坎格列净估计也会增加这个适应症，但其截肢风险是个严重负担。上周阿斯列康也在一个叫做CVD-REAL的真实世界研究显示其SGLT2抑制剂Farxiga也可以降低心衰和全因死亡风险，但这种非RCT数据难以用来扩展标签。Farxiga一个叫做DECLARE的RCT三期临床有望2019年结束。

但是这些降糖药对心血管风险的影响却不尽相同。Jardiance减少心衰、但对心梗、中风无影响， 而坎格列净虽然和利拉鲁肽一样也降低13-14%心血管事件，但也降低心梗、中风风险。而与GLP激动剂机理类似的DPP4抑制剂（抑制GLP降解）从未显示心血管收益。加上收益在用药早期就出现，所以这些收益未必完全来自降糖。如果把寻找新药比作打猎，我们需要首先要瞄准目标发射、希望每开几枪能射中一次目标。糖尿病药物现在的现实是我们发现几只被打死的猎物，但现在还搞不清楚谁开的枪、子弹是从哪个方向射过来的。这个手艺要想靠打猎为生有一定难度。

不仅糖尿病药物是这个状况，连研究最彻底他汀类药物的真正预防心梗机制现在也不是很清楚。虽然制药工业也不断在上市新药，但是借用上面比喻现在的武器设备和猎物完全不匹配，所以默沙东研发总裁说每个新药都是bloody miracle。今天EP最新估计是过去10年平均每个新药研发成本已经上升到40亿美元，主要原因是失败率高居不下。虽然枪法粗糙也能打到猎物，但是要想以打猎为生提高技术、改善装备迫在眉睫。