在ESMO大会的第二天，我们迎来了一系列肺癌领域的重磅研究。其中包括 三期临床试验FLAURA。结果表明奥希替尼可降低一半以上疾病进展或死亡风险，所有亚组获益一致，包括患者是否存在脑转移。与标准治疗组10.2个月的中位无进展生存期相比，奥希替尼组中位无进展生存期达到前所未有的 18.9 个月。在此，肿瘤资讯特邀FLAURA PI Suresh S. Ramalingam教授和杨海虹教授带你近距离了解FLAURA。
李茹恬：大家好，这里是Oncology News 2017 ESMO 现场。今天非常荣幸邀请到2位重量级的嘉宾一起来谈谈刚刚结束的主席研讨会上一项肺癌领域的重磅研究FLAURA试验。今天，我们有幸请到了FLAURA研究的PI，来自美国埃默里大学Winship癌症研究所的Suresh S. Ramalingam教授和来自广州医科大学的杨海虹教授进行圆桌讨论会。首先请Suresh S. Ramalingam教授介绍FLAURA研究的背景和研究设计？
Suresh S. Ramalingam教授：大家好，我是来自美国爱默里大学的Dr. Suresh S. Ramalingam，今天非常高兴加入这场圆桌讨论会。FLARUA研究评估的是奥希替尼用于EGFR突变型的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。奥希替尼是一个高选择性的EGFR TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变。目前，奥希替尼已经获批用于EGFR TKI耐药后T790M突变的患者。FLAURA研究是在EGFR突变型的晚期NSCLC患者中，对比奥希替尼和标准治疗（吉非替尼或厄洛替尼）用于一线治疗的疗效，该研究的科学假设是，奥希替尼不仅可以抑制EGFR敏感突变，也能够作用于T790M突变。因此，接受奥希替尼治疗的患者，有可能获得更长的PFS和疗效持续时间。FLAURA研究是一项随机，对照的III期临床研究，入组EGFR突变的NSCLC患者，对比奥希替尼和吉非替尼或厄洛替尼。
李茹恬：感谢Suresh S. Ramalingam教授简洁明了的介绍。目前，我们不仅有FLAURA研究的结果，还有奥希替尼用于一线治疗的AURA I期研究结果。在此，请您分享一下FLAURA的研究结果，并对比FLAURA研究和AURA I期中的一线治疗队列的结果有何异同？
Suresh S. Ramalingam教授：在AURA I期研究的一线治疗队列中，我们入组了60例的患者，分别有30例患者接受奥希替尼80mg/d或160mg/d治疗，这一研究的结果刚刚发表在《临床肿瘤学》（JCO）杂志上。研究结果显示，总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，中位PFS为20.5个月。进一步分析检测耐药患者的外周血标本，探寻耐药机制，我们没有在任何患者中检测到T790M突变。这也进一步支持了我们的假说，奥希替尼可以显著抑制T790M突变。这一研究是第一个探索奥希替尼用于EGFR突变型NSCLC一线治疗的研究。现在，我们有了FLAURA研究，进一步确认了奥希替尼用于一线治疗的疗效。
杨海虹教授：FLAURA研究的结果对中国临床肿瘤医生来说，是非常重要的。在中国NSCLC患者中，EGFR突变率较高，我们非常希望这类患者的预后可以越来越好。
李茹恬：请两位教授对FLARUA研究的结果进行解读，你们认为这一研究结果是否会引起EGFR突变型晚期NSCLC患者治疗格局的变化？
杨海虹教授：引用莫树锦教授对FLAUR研究结果的点评，毋庸置疑，FLAURA研究取得了阳性结果。奥希替尼治疗组的中位PFS为18.9个月，而标准治疗组（吉非替尼或厄洛替尼）为10.2个月，奥希替尼显著降低了54%的疾病进展或死亡风险。而且在脑转移患者中，奥希替尼同样显示出非常卓越的疗效，中位PFS可达到15.2个月，而标准治疗组只有9.2个月。此外，奥希替尼的耐受性非常好。所以，可以说，FLAURA研究在一定程度上可以改变EGFR突变型晚期NSCLC患者的治疗格局。在临床实践中，我们如何去选择一线治疗药物呢？主要会从以下3个方面去考虑：第一，OS；第二，CNS患者的治疗考虑；第三，患者的耐受性。从这3个因素考量，奥希替尼都显示出优越性。临床上，对于年轻的合并脑转移，治疗欲望非常强的患者，一线奥希替尼值得推荐。
Suresh S. Ramalingam教授：正如杨教授所言，FLAUR研究中，奥希替尼的疗效显著优于一代EGFR TKI，吉非替尼或厄洛替尼，HR=0.46，这是一个非常震撼人心的结果。另一个让人非常激动的结果是，我们看到了OS的获益，HR=0.63，p=0.0068，尽管目前OS的数据还未成熟，但是我们看到OS获益的趋势是非常强的。尤其是，考虑到对照组中有62例患者交叉接受了二线的奥希替尼治疗，但是我们仍然看到一线奥希替尼的OS获益。因此，一线奥希替尼应该被推荐作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。可以说，目前，一线治疗上，奥希替尼是所有EGFR-TKI中疗效最好的。目前，在我的临床实践中，在美国，奥希替尼已经越来越多的用于一线治疗。中国有多家研究中心也参与了FLAURA研究的患者入组，所有中国人群的数据将在不久后报道，我们也非常期待。期待奥希替尼用于中国患者的疗效数据，预计明年，这一结果将改变中国EGFR突变型晚期NSCLC患者的治疗格局。
李茹恬：我们期待中国人群的数据。现在请两位教授探讨一线，在临床实践中会如何选择 EGFR-TKI？
Suresh S. Ramalingam教授：5年前，对于EGFR突变型的患者，在一线治疗耐药后，我们会选择化疗；目前，我们已经有了非常好的药物，奥希替尼，可以用于获得性耐药后，T790M突变的患者。随着FLAURA研究结果的公布，我的建议是，我们应该在一线使用奥希替尼，关于奥希替尼的耐药机制，目前我们已经有一些研究。我们正在进展一些临床研究，来克服耐药。我们正在探索联合用药来预防或克服耐药，但厄洛替尼和阿法替尼，很难和其他药物联合，而奥希替尼可以很好的进行联合用药，因为它的耐受性非常好。奥希替尼和其他药物的联合，可以有助于克服原发耐药。因此，奥希替尼是一个非常好的一线治疗选择，还为联合用药提供了机会，这是未来值得探索的方向。
杨海虹教授：这个问题，对于我们临床医生而言，是一个争议很大的问题。一线治疗到底应该选用哪一代的EGFR-TKI。我个人认为，每一个药物都有其存在的价值。目前进入了靶向治疗时代，药物的研发也非常迅速，1-2年就有可能推出新一代的药物。我们是不是应该永远选择最新一代的药物？从药物的经济效价比而言，可能是不可取的。我个人选择的原则是，“right drug for the right patient”。目前，我们还没有相关数据去指导，哪一类人群选择哪一个药物。但是随着NGS的应用，可能可以指导我们选择哪一个药物适用于哪一类人群，从而达到最佳的药物经济效价比。
李茹恬：谢谢两位教授。现在我们来探讨一线关于FLAURA研究中安全性的数据，三代EGFR TKI奥希替尼用于一线或二线治疗，在安全性上在有何不同？
Suresh S. Ramalingam教授：总体而言，在FLAURA研究中，奥希替尼的安全性优于吉非替尼或厄洛替尼。奥希替尼因不良事件导致停药的比例更低，此外，奥希替尼组的皮肤毒性和肝脏毒性都更低。胃肠道毒性上，奥希替尼和标准治疗相当。值得注意的是，FLAURA研究中，奥希替尼的中位治疗时间是17个月，而标准治疗组为11个月，用药时间越长，发生AE的机会就越大。奥希替尼用于二线治疗，如AURA3研究，mPFS为10个月，因此，奥希替尼二线治疗的用药时间是短于一线治疗的。因此，在FLAURA研究中，奥希替尼的AE发生率相对更高，但我不认为这是药物用于不同治疗线数的影响，而是药物用药时间的差异。值得一提的是，奥希替尼是一个非常高选择性的药物，作用于EGFR敏感突变，对EGFR野生型的敏感性较低，因此，我们看到奥希替尼的安全性是非常好的。
杨海虹教授：从临床角度而言，药物用于一线或二线治疗，安全性上没有太大的区别。而且，从奥希替尼的数据来看，其安全性和吉非替尼更类似，在皮炎和肝脏毒性上，较吉非替尼更低。从耐受性角度考虑，奥希替尼是一个较好的一线治疗选择，因为一线用药的时间相对更长，所以对药物耐受性的要求更高。EGFR TKI在我国应用的比较广，在很多的PS评分较差的患者，都是能够耐受TKI的治疗的，这也反映了TKI的耐受性是相对较好的。
李茹恬：现在，请两位教授分享下奥希替尼一线治疗可能的耐药机制？耐药后的治疗模式如何？
Suresh S. Ramalingam教授：耐药是一个非常重要，也是备受关注的话题。我们也进行了很多奥希替尼耐药机制的研究，其中一个常见的耐药机制就是C797S突变，发生率为15-20%，目前在临床前研究中，我们也发现了一些可以克服C797S突变的药物。此外，其他的耐药机制包括MET通路的激活，PI3KCA激活，这些考虑联合用药来克服耐药。目前，在临床上，对于一线奥希替尼耐药的患者，二线治疗我会选择化疗，期待明年我们有一些新的研究进展，可以更好的管理这类耐药患者。
李茹恬：您认为，奥希替尼用于一线和二线治疗，耐药机制会有所不同吗？
Suresh S. Ramalingam教授：目前，关于奥希替尼的耐药机制，我们的数据还非常有限，即使是用于二线治疗。我们正在进行相应的研究，尽可能获取耐药患者的标本。此外，我们也可以利用ctDNA，进行一些耐药机制探讨，期待后续更多的研究结果。
杨海虹教授：我认为，药物的耐药机制和使用时间还是有一定关系的。奥希替尼是一个相对新的药物，我们更多的是探索其用于二线或以上治疗的耐药机制。奥希替尼用于一线治疗的耐药机制，昨天莫树锦教授也和我们分享了一些AURA I研究中的结果，我们看到，TP53，KRAS突变等都是可能的耐药机制，此外，还有SCLC的转化。另外，我们需要关注旁路的激活，目前针对旁路激活的药物研发，相对较慢，不同于作用于EGFR或ALK等靶点的药物。我们临床上比较关注的问题是，在使用了一个最好的药物后，后续临床上有无可及的治疗策略。但是，奥希替尼一线治疗有18.9个月的PFS，我相信，研究的进展是非常快的，我们很快会有新的发现。总体而言，目前对于奥希替尼用于一线治疗的耐药机制，我们还不是非常了解。现阶段，一线奥希替尼耐药的患者，更多的会选择化疗，因为EGFR突变的患者，对化疗还是相对较敏感的。
李茹恬：我们今天进行了一个非常深入的讨论，我想会有助于临床实践，尤其是我们中国患者的临床实践。谢谢两位教授的参与。
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