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抗结核药所致药物性肝损伤,诊治意见看这里!

医脉通临床指南  · 公众号  · 医学  · 2024-11-15 18:00

正文

抗结核药所致药物性肝损伤(ATB-DILI)是我国药物性肝损伤(DILI)的常见原因之一。《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2024年版)》共形成23条推荐意见,为ATB-DILI的规范诊治提供了临床证据和决策依据。





ATB-DILI的危险因素


【推荐意见1】 明确危险因素可以预防和早期发现ATB-DILI。NAT2 慢乙酰化基因型和GSTM1基因变异、高龄、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、HIV感染、营养不良和酒精(乙醇)摄入是ATB⁃DILI的危险因素(2,B)。




ATB-DILI的临床分型


【推荐意见2】 疑似ATB-DILI 患者需计算R值,R 值=(丙氨酸转氨酶[ALT]实测值/ALT ULN)(/碱性磷酸酶[ALP]实测值/ALP ULN),ALT、ALP值应在同一天获得,最多间隔不超过48 h,在病程中的不同时间计算R 值,有助于准确判断DILI的临床类型及其预后(2,C)。




ATB-DILI的诊断和鉴别诊断


【推荐意见3】 完整的病史采集应包括:既往用药史、临床特征、肝脏生化指标动态改变特点、药物再刺激反应、伴随疾病和基础肝病等(4,B)。


【推荐意见4】 肝脏生化检查至少包括:ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、ALP、:γ-谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、白蛋白,必要时测定凝血酶原时间或INR(3,B)。


【推荐意见5】 疑似ATB-DILI患者应常规行腹部影像学检测(3,B)。


【推荐意见6】 肝活组织检查有助于DILI的诊断和鉴别诊断。下列情况应考虑肝活组织检查:(1)经临床和实验室检查仍不能确诊DILI,尤其是不能排除自身免疫性肝炎且考虑应用免疫抑制剂;(2)停用可疑药物后,肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象;(3)停用可疑药物1~2个月,肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低;(4)怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时;(5)肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤(4,B)


【推荐意见7】 诊断急性ATB-DILI时,肝脏生化检测需达到下列2个阈值标准之一:(1)ALT≥3×ULN和(或)TBil≥2×ULN;(2)AST、ALP和TBil同时升高,且至少1项≥2×ULN(4,C)


【推荐意见8】 ATB⁃DILI 的诊断标准:(1)有使用可能引起肝损伤的抗结核药物暴露史。(2)停药后异常肝脏生化指标迅速恢复:肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降≥50%为高度提示,在30 d内下降≥50%为重要提示;胆汁淤积型患者血清ALP或TBil峰值水平在180 d内下降≥50%为重要提示。(3)排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再激发反应阳性。上述诊断标准中的3项符合即可确诊为ATB⁃DILI,(1)、(2)两项符合为疑似病例,实践的中的ATB⁃DILI绝大多数为疑似病例(3,B)。


【推荐意见9】 对于造成严重肝损伤的药物,尽量避免再次应用(4,B)。


【推荐意见10】 推荐RUCAM 量表作为因果关系评估的主要方法。>8分为极可能,6~8分为很可能,3~5分为可能,l~2分为不太可能,≤0分为可排除。在联合应用多个肝损伤抗结核药物、伴随基础肝病、新药临床试验等情况下,按照RUCAM 量表评估ATB⁃DILI的可靠性会降低,造成漏诊或误诊,建议结合专家意见进行因果关系评估(3,B)。




ATB-DILI的预防


【推荐意见11】 建议所有患者在开始抗结核治疗前进行基线肝脏生化、HBsAg (如HBsAg 阳性,进一步查HBV DNA)、抗-HCV检测,以及腹部影像学检查(3,B)。


【推荐意见12】 无高危因素者,建议每个月监测1次肝脏生化指标(4,C)。有高危因素者或联合应用肝损伤药物者,在抗结核治疗的前2个月,每2周监测1次肝脏生物化学指标;其后每个月监测1次(2,B)。


【推荐意见13】 减少或避免其他损害肝脏药物的合并应用,中药的合并应用需评估获益与风险(4,C)。


【推荐意见14】 ATB-DILI患者合并病毒性肝炎,如具有抗病毒治疗指征,建议尽快给予抗病毒治疗(3,B)。


【推荐意见15】 可根据NAT2的基因多态性指导异烟肼剂量(4,C)。


【推荐意见16】 对于有肝损伤高危因素的人群,可考虑预防性应用保肝药物(4,C);但不建议在普通人群中常规应用(2,B)。




ATB-DILI的处理


【推荐意见17】 发生ATB-DILI应立即停用可疑药物(4,A)。


【推荐意见18】 早期静脉注射N-乙酰半胱氨酸有利于成人药物引起的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭。儿童患者暂不推荐(4,D)。


【推荐意见19】 糖皮质激素的应用需慎重,不能作为ATB⁃DILI的常规治疗(4,C)。可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI(3,B)。


【推荐意见20】 对于ALT/AST明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI,推荐应用双环醇和(或)异甘草酸镁(2,B)。


【推荐意见21】 对于ALT/AST 升高的轻、中症肝细胞损伤型DILI,可合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、谷胱甘肽、硫普罗宁、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱等药物(4,C)。对于ALP/GGT/TBil 升高的胆汁淤积型DILI,可选择熊去氧胆酸或S⁃腺苷蛋氨酸(4,C)。不推荐2 种或以上都以降低ALT 为主的药物联合应用(4,B)。


【推荐意见22】 对药物性急性/亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭等重症患者,建议肝移植治疗(2,B)。人工肝(高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等)可作为有益选择(4,C)。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平(4,C)。


【推荐意见23】 在肝功能恢复中(后)应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断,合理选择抗结核药物(4,C)。

以上内容来源:中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2024年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1069-1090.



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