1.
试验药物简介
Avelumab (MSB0010718C)
是默克研发的抗
PDL-1
单克隆抗体，
FDA
于
2017
年
3
月份批准其
用于治疗一种叫做默克细胞癌（
MCC
）的罕见皮肤癌
。
本试验的适应症是实体瘤（剂量递增期）、食管鳞癌（剂量扩展期）
。
2.
试验目的
主要目的：
剂量递增期
评价
avelumab(MSB0010718C)
单药治疗在中国受试者中的最大耐受剂量（
MTD
）
评价
avelumab
在中国受试者中的药代动力学（
PK
）特征
剂量扩展期
独立审查委员会（
IRC
）根据
RECIST 1.1
标准评价食管鳞癌（
ESCC
）扩展队列中
avelumab
对
ESCC
的最佳总体疗效（
BOR
）和缓解持续时间（
DOR
）
评价
avelumab
在中国受试者中的
PK
特征
3.
试验设计
试验分类：药代动力学
/
药效动力学试验
试验分期：
I
期
设计类型：单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：国内试验
试验人数：
74
人
4.
入选标准
1
签署书面知情同意。
2
年龄≥
18
岁的中国男性或女性受试者。
3
近期获得的、适合评价
MSI
表型
/TMB
和
PD-L1
表达的含肿瘤组织（来自
6
个月内非放射区域的活检标本）的经福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或至少
12
张未染色肿瘤组织玻片（
1
周内制备）。
4
组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性实体肿瘤，无标准治疗，或标准治疗失败。
5
进入研究时
ECOG
体能状态评分
0
或
1
分。
6
预计寿命至少
3
个月。
7
至少有
1
个符合
RECIST 1.1
标准判断的可测量病灶用于疗效评价。注
:
既往放疗区域病灶为不可测量病灶，除非放疗以后有明确记录证明病灶进展。
8
适当的造血功能
:
白细胞计数≥
3
×
109/L
；绝对中性粒细胞计数≥
1.5
×
109/L
；淋巴细胞计数≥
0.5
×
109/L
；血小板计数≥
100
×
109/L
；血红蛋白≥
90 g/L
（可以是输血之后）
9
适当的肝功能
:
总胆红素≤
1.5
×正常值上限
(ULN)
；天冬氨酸转移酶
(AST)
≤
2.5
×
ULN
；丙氨酸转氨酶
(ALT)
≤
2.5
×
ULN
10
适当的肾功能
:
根据
Cockcroft-Gault
公式计算的肌酐清除率≥
50 mL/min
11
有生育能力的女性在临床筛选期妊娠试验阴性。本研究有生育能力的女性定义为
:
“所有青春期后的女性，但年龄相关的自然（自发）绝经连续≥
12
个月且卵泡刺激素（
FSH
）升高
> 40 mIU/mL
、或接受过手术绝育、或无性生活的女性除外”。
12
有生育能力的男性或女性必须采用高效避孕措施（即避孕方法的失败率小于
1%
每年
)
。
5.
排除标准
1
既往接受过任何抗体或针对
T
细胞辅助调节蛋白（免疫检查点），例如
PD-1
和
PD-L1
、细胞毒
T
淋巴细胞抗原
-4
（
CTLA-4
）、
4-1BB
、
LAG-3
、
TIM-3
或抗
-CD127
等阻断剂的药物治疗。既往肿瘤疫苗治疗可接受。
2
同时接受另一种抗肿瘤治疗（例如，细胞减灭治疗，放疗
[
除了骨的姑息性放疗
*
和浅表病灶的放疗以外
]
，免疫治疗，或除了促红素以外的细胞因子治疗）。不允许研究药品首次给药前
28
天以及研究过程中进行覆盖
30%
以上骨髓区域的放疗。
3 Avelumab
首次给药前
28
天内实施了诊断性活检以外的大手术，和
/
或
avelumab
给药前
28
天内受试者尚未从手术中完全恢复。
4
同时使用禁忌药。
5
快速疾病进展（例如溶瘤综合征）。
6
有活动性脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外
:
曾接受局部脑转移灶治疗，治疗后至少
4
周无进展，不需要甾体类激素维持治疗，且无局部脑转移灶引起的进行性神经系统症状（脑转移灶治疗后的后遗症可以接受）
7
本研究以外的既往恶性疾病，但除了以下情况之外：宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤非黑色素瘤肿瘤、或其他恶性肿瘤至少
5
年前接受手术和
/
或放疗且此后无复发证据。
8
开始
avelumab
治疗之前
28
天内使用过其他研究药品，或其他研究药品的使用距离
avelumab
开始治疗的时间小于该药品的
1
个给药周期（以时间更短者为准）
9
既往实体器官或骨髓移植史。
10
严重的急慢性感染，例如：未控制的急性感染；既往人免疫缺陷病毒（
HIV
）检测阳性，或既往诊断获得性免疫缺陷综合征。
HIV
感染状态不明的受试者需进行
HIV
病毒检测并可能需要提供知情同意书。如果
HIV
感染状态不明但不同意检测
HIV
的受试者不能入选本研究；临床筛选时乙肝病毒（
HBV
）表面抗原阳性，和
/
或确定丙肝病毒（
HCV
）
RNA
检测阳性（如果抗
HCV
抗体阳性，在临床筛选期需进行
HCV-RNA
检测）
11
受试者存在免疫刺激药物治疗后可能恶化的活动性自身免疫性疾病，除了以下情况之外：
I
型糖尿病、白癜风、银屑病、甲状腺功能低下或亢进且不需要免疫抑制剂治疗的受试者；因任何原因接受免疫抑制剂（例如甾体类激素）的受试者需在
avelumab
开始给药前逐步停用此类药物（肾上腺功能不足者除外，此类受试者可以按照生理替代剂量继续使用皮质类固醇，其剂量相当于每日≤
10mg
强的松）。应排除不允许逐步停用免疫抑制剂的受试者。可接受系统暴露量低的其他甾体类激素使用情况（外用、经鼻、经眼或吸入）。
12
既往或正在使用全身用甾体类激素治疗急性过敏，除非预计甾体类激素的给药在
14
天内完成，或
14
天后的每日用量≤
10 mg
强的松或其他等量激素。
13
既往对单克隆抗体的重度超敏反应（
NCI-CTCAE 4.03
版≥
3
级），任何过敏史，或哮喘未控制（如≥
3
个哮喘特征，即部分控制哮喘或未控制哮喘）。
14
与既往治疗（包括任何既往的研究性药物）相关的
NCI-CTCAE 4.03
版
2
级或
2
级以上持续毒性（除了
< 3
级的神经病变和任何级别的脱发以外）。
15
神经病变≥
3
级。
16
