2019诺奖 | 细胞如何感知氧气？

科学世界 · 公众号 · 科学 · 2019-10-08 17:02

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对于生物体而言，氧气的重要性不言而喻。动物们需要氧气才能将摄入的食物转化为有用的能量。但问题是，我们体内的细胞是如何感知氧气的？ 2019年 诺贝尔生理学或医学奖 的三位获奖者——William G. Kaelin Jr.教授、Sir Peter J. Ratcliffe教授以及 Gregg L. Semenza教授就因完美回答了这一问题而摘得殊荣。

氧气，生命要素

地球的大气层中有1/5是氧气，它对生物体来说实在是太重要了。几乎所有动物细胞中的线粒体都是在利用氧气将摄入的食物转化为所需的能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者Otto Warburg发现，这种转化是一种酶参与的过程。这种酶被Otto Warburg教授称为“呼吸酶”，是一种负责运载氧气的蛋白质，也就是我们现在所熟知的血红蛋白。

在演化的过程中，生物体进化出了一套为组织和细胞供氧的高效机制。颈动脉体（ carotid body ），位于颈部两侧的大血管，其中含有能感知血液中氧气含量的特殊细胞。1938年诺贝尔生理学或医学奖的获得者Corneille Heymans为我们展示了颈动脉体中的血氧感应是如何通过与大脑直接交流来调整我们的呼吸速率的。通过调整呼吸速率，我们便可以迅速适应低氧环境。

但显然，除了张大嘴巴多呼吸几次，帮助我们适应低氧环境的还有其他更加精巧的生理机制。比如，在缺氧环境下，红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的水平会增加，刺激生成更多的富含血红蛋白的红细胞。实际上，人们在20世纪初期就知道了这种激素对红细胞的调控作用，但缺氧环境是如何诱发EPO增多的却始终是一个谜。

Gregg Semenza教授

本次的诺奖获得者之一Gregg Semenza教授主要的研究方向就是EPO基因在不同氧气浓度下的调控机制。通过基因修饰后的小鼠，Semenza发现EPO基因旁有一段特殊的DNA片段，可以介导缺氧反应。与此同时，本次诺奖的另一位得主 Ratcliffe教授也在EPO基因的氧气依赖性调控方面取得进展，两组人员都发现这种氧气感知机制几乎存在于生命体所有的组织，并非仅局限在EPO的主要生产场所肾脏内。

HIF 隆重登场

进一步研究后，Semenza终于发现了能与特殊DNA片段（缺氧调控基因HRE）结合的缺氧诱导因子HIF。1995年起，Semenza开始了对HIF的深入研究，明确了HIF的编码基因，并发现其含有两种不同的DNA结合蛋白，即HIF-1α 和 ARNT.

当氧气浓度较高时，细胞中的HIF-1α含量很少。但当氧气浓度下降时，HIF-1α的含量就会上升，与位于EPO基因附近的特定DNA结合并调控EPO基因。一般情况下，生成的HIF-1α会迅速降解，保持在正常水平以免使氧气供应发生紊乱；但在缺氧环境下，HIF-1α的降解过程会受到抑制。显然，控制HIF-1α的降解速度变成了供氧机制的关键。那么，是谁在调控HIF-1α的降解速度呢？

2004年诺贝尔化学奖得主Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和Irwin Rose三人发现，是一种叫做“蛋白酶体”的机器在负责HIF-1α的降解过程。降解时，只需要给目标蛋白HIF-1α加上一种名为“泛素”的小蛋白，就相当于给它打上了“待降解”的标签，这种标签能被蛋白酶体识别，对目标蛋白进行分解。但问题是，是否添加泛素也会受到氧气浓度的影响。于是，关键问题又变成了“泛素如何受氧气浓度影响，并与HIF-1α结合”。

VHL ： 意外的发现

回答这个问题的人就是本次诺贝尔生理学或医学奖的第3位获奖者——William Kaelin, Jr.教授。与前两位不同，Kaelin教授并不研究EPO基因，而是一名癌症疾病的专家，其研究方向是一种遗传疾病——冯 ·希佩尔-林道（VHL）综合征。该疾病遗传VHL基因突变，使得家族成员更易患上特定的癌症。Kaelin教授发现，正常的VHL基因能编码一种蛋白质，预防癌症发生，而癌细胞中的VHL基因则发生了突变，丧失了这种功能。Kaelin教授还发现VHL突变的癌细胞中缺氧调节基因HRE的表达异常偏高，但如果将正常VHL基因重新注入癌细胞后，缺氧调节基因的表达便恢复正常。这意味着，VHL也能响应氧气浓度。随后，多个研究团队都发现VHL是某种复合物的一部分，而该复合物能够用“泛素”标记目标蛋白，使其被蛋白酶体分解。

William Kaelin, Jr.教授

最终得出关键结论的是前面占据篇幅不多的Ratcliffe教授，其研究团队证明，VHL能够与HIF-1α发生相互作用，是正常氧气浓度条件下HIF-1α降解的必备步骤。

问题终于来到了最“刨根问底”的一步，在解开最终的谜团之前，我们不妨先梳理一下前面的内容。

缺氧时EPO会增多刺激产生更多的红细胞。

EPO怎么感知氧气？

缺氧诱导因子HIF会和特定的DNA结合，调控EPO基因。

HIF究竟是啥？咋调控？

HIF 分为HIF-1α和 ARNT两部分，其中HIF-1α的降解速度会受氧气浓度影响，氧气低，降解慢，这时HIF-1α就跑去和特定的DNA结合，调控EPO基因。

那么，又是谁在调控HIF-1α的降解速度？

VHL

怎么调控？

……

现在，问题已经缩小至VHL和HIF-1α之间。而此时，研究人员的目光都集中到了HIF-1α蛋白中一个特定的部分，这一部分对降解过程至关重要。Kaelin 和Ratcliffe教授都猜测，能感知氧气的关键就藏在这个特定的蛋白质结构中。

Sir Peter J. Ratcliffe教授

终于，2001年，在两篇同时发表的独立研究中，谜团被解开了。在正常氧气浓度下，HIF-1α蛋白中有两个特定位点会被加上羟基。经此“修饰”（脯氨酰羟基化作用）后的HIF-1α方能被VHL识别并结合在一起。这就是为什么在氧气充足时HIF-1α能够快速降解，原来是获得了对氧气敏感的脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylases）的帮助。而Ratcliffe教授的进一步研究还指出了具体是哪些羟化酶参与其中。至此，本届诺奖的得主们已经完全阐明了氧气感知机制，厘清了其中每一个工作步骤。

2019诺奖 | 细胞如何感知氧气？

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