【招募患者】比较 LORLATINIB治疗和克唑替尼一线治疗晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的 III 期、随机、开放性研究

1. 试验药物简介

Lorlatinib 片 是第三代 ALK 抑制剂。

本试验的适应症是 晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌 。

2. 试验目的

1. 在未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中证明 Lorlatinib 单药治疗（ A 组）在延长无进展生存期（ PFS ）方面优于克唑替尼单药治疗（ B 组）

2. 在未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中比较 A 组和 B 组的总生存期

3. 评价每个治疗组的抗肿瘤活性

4. 评价每个治疗组的安全性和耐受性

5. 评价每个治疗组的患者报告结果

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国际多中心

试验人数： 总体 280 人，中国 20 人

4. 入选标准

1. 研究人群：组织学或细胞学确诊局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者，通过 FDA 批准（在美国使用）和 CE （欧洲合格认证）认证（在美国以外使用）的 Ventana ALK(D5F3) CDx 测定确定 ALK 状态

2. 肿瘤要求：根据 RECIST 1.1 版，至少 1 个颅外可测量靶病变，且没有经过放疗。如果满足以下条件，允许 CNS 转移： 1. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少≤ 10 mg QD 泼尼松或等效药物；或 2. 过去诊断，已经完成治疗，随机分组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周，且神经系统稳定；或 3.MRI （磁共振成像）上显示软脑膜疾病（ LMD ）或癌性脑膜炎（ CM ），或有基线 CSF 阳性细胞学。

3. 组织要求：所有患者必须在随机分组前提供并采集存档福尔马林固定、石蜡包埋（ FFPE ）组织样本。如果没有存档组织，必须进行强制性重新获取活检。

4. 没有既往系统性 NSCLC 治疗，包括分子靶向药物、血管新生抑制剂、免疫治疗或化疗。如果随机分组前 12 个月以上完成，允许辅助 / 新辅助 NSCLC 治疗

5. 美国东部肿瘤协作组体能状态（ EasternCooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS ）评分为 0 、 1 或 2

6. 年龄≥ 18 岁

7. 足够的骨髓功能，包括： a. 绝对中性粒细胞计数（ AbsoluteNeutrophil Count, ANC ）≥ 1,500/mm3 或≥ 1.5 × 109/L ； b. 血小板≥ 100,000/mm3 或≥ 100 × 109/L ； c. 血红蛋白≥ 9 g/dL 。

8. 足够的胰腺功能，包括： a. 总血清淀粉酶≤ 1.5 ×正常值上限（ Upper Limit ofNormal, ULN ） * ； b. 血清脂肪酶≤ 1.5 × ULN 。 * 如果总淀粉酶 >1.5 × ULN ，但胰腺淀粉酶在 ULN 范围内，则患者可以入组。

9. 足够的肾功能，包括： a. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或者预计的肌酐清除率≥ 60 mL/min ，按机构的方法标准计算。

10. 足够的肝功能，包括： a. 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN ； b. 天冬氨酸氨基转移酶（ AspartateAminotransferase, AST ）和丙氨酸氨基转移酶（ Alanine Aminotransferase,ALT ）≤ 2.5 × ULN （若发生肝转移，则为≤ 5.0 × ULN ）；

11. 既往放射治疗的急性影响恢复至基线严重程度或≤ CTCAE 1 级，除了研究者认为对患者构成安全风险的 AE 。

12. 筛选时血清妊娠试验（针对具有生育能力的女性）阴性。不具备生育能力的女性患者必须满足以下标准中的至少 1 条： 1. 用绝经后状态，定义如下：无其他病理或生理原因至少连续 12 个月停止正常月经；可以根据于证实绝经后状态的血清促卵泡激素（ Follicle-StimulatingHormone, FSH ）水平确认状态； 2. 接受过子宫切除和 / 或双侧卵巢切除术，且有档案记录； 3. 医学证实卵巢衰竭。所有其他女性患者（包括输卵管结扎女性患者）将被视为具有生育能力。

13. 亲笔签名并注明日期的知情同意书，表明已告知患者（或合法代表）该研究的所有相关方面的信息。

14. 愿意并能够遵循安排的访问、治疗计划、实验室检查和其他程序

5. 排除标准

1 脊髓压迫，除非患者通过治疗达到良好的疼痛控制，且随机分组前 4 周内神经系统功能稳定或恢复。

2 随机分组前 4 周内重大手术。小手术操作（例如端口插入）不是排除标准，但需要有足够的时间达到充分的伤口愈合。

3 随机分组前 2 周内放射治疗，包括立体定向或部分脑部放疗。随机分组前 4 周内完成全脑部放疗，或随机分组前 48 小时内在 CNS 外接受姑息性放射治疗的患者也不能入组研究。

4 胃肠道异常，包括不能服用口服药物；需要静脉内营养；既往手术操作影响吸收，包括全胃切除或捆绑手术；活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病；过去 6 个月内治疗活动性消化性溃疡疾病；吸收不良综合征

5 已知既往或怀疑对研究药物或制剂中的任何成分产生重度超敏反应。

6 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙肝（ Hepatitis BVirus, HBV ）、丙肝（ Hepatitis C Virus, HCV ）（例如已知 HBsAg 或 HCV 抗体阳性）、已知的人类免疫缺陷病毒（ HumanImmunodeficiency Virus, HIV ）或获得性免疫缺陷综合症（ AcquiredImmunodeficiency Syndrome, AIDS ）相关疾病。

7 活动性或入组前 3 个月内有临床意义的心血管疾病：脑血管意外 / 中风、心肌梗死、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥ II 级）、二度或三度 AV 阻滞（除非有起搏器）或任何 AV 阻滞伴 PR >220 msec ；或

8 随机分组前一个月研究者判断患者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、当前胆结石症）

9 广泛播散性、双侧或存在 3 或 4 级间质性纤维化或间质性肺疾病病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化。

10 机分组前 3 年内活动性恶性疾病的证据（除了 NSCLC 、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲状腺癌、乳腺原位小叶癌 / 原位导管癌（ Lobular CarcinomaIn Situ, LCIS/ Ductal Carcinoma In Situ, DCIS ）或局限性前列腺癌）。

11  Lorlatinib 或克唑替尼第一次给药前 12 天内同时使用以下任何食物或药物（如果不确定食物或药物是否属于这些类别，请咨询申办者）。 a. 已知强 CYP3A 抑制剂（例如阿扎那韦、波西普韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、三乙酰竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚 / 葡萄柚相关柑橘类水果 [ 例如酸橙、柚子 ] ）。允许局部使用这些药物（如适用），例如 2% 酮康唑乳膏。 b. 已知强 CYP3A 诱导剂（例如阿伐麦布、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、圣约翰草）。 c. 治疗指数窄的已知 P gp 底物（例如地高辛）

12  Lorlatinib 或克唑替尼第一次给药前 12 天内同时使用治疗指数窄的 CYP3A 底物（例如阿芬太尼、阿司咪唑 * 、西沙必利 * 、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、包括透皮贴剂在内的芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司、特非那定 *[* 已撤出美国市场 ] ）

13 可能增加与研究参与或研究药品使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使患者不适合参加本研究的其他严重的急性或慢性医学或精神疾病（包括近期 [ 过去一年内 ] 或活跃的自杀倾向或行为）或者实验室检查异常。

14 患者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员、或为直接参与研究实施辉瑞员工（包括其家人）。

15 进入研究前 2 周内和 / 或参加研究期间参加其他涉及研究性药物的研究。

16 妊娠期女性患者；哺乳期女性患者；有生育能力但不愿意或不能在整个研究期间及最后一次使用试验用药品后至少 90 天内使用本研究方案规定的两种高效避孕方法的男性和女性患者。

6. 研究者信息