急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的疾病，这种异质性使AML患者对化疗的敏感性不同，患者的复发风险和预后也存在很大差异。尽管AML的风险分层体系以及化疗方案不断优化，但AML的预后依然难以预测，表明影响预后的因素尚未完全理解。过去研究发现，AML的正常造血细胞起源对其生物学特性有显著影响。造血干细胞（HSC）起源的AML往往具有更高的侵袭性，但具体的机制尚不清楚。白血病干细胞（LSC）被认为是驱动AML发生和复发的核心因素，理解正常造血细胞起源的特性如何传递给LSC并影响AML的进展对于改善AML治疗具有重要意义。近日，由苏州大学附属儿童医院 胡绍燕团队，贝勒医学院的 Zhu Qian 和波士顿儿童医院的 Grant Rowe团队 共同发表于 Leukemia 的 The epigenetic state of the cell of origin defines mechanisms of leukemogenesis 文章，探讨了造血干细胞的表观遗传程序如何在白血病发生过程中被继承，以及这些程序如何与癌基因（MLL::AF9）协同作用，从而赋予AML不同的临床特性。通过这种研究，作者希望揭示AML的生物异质性背后的机制，发现新的治疗靶点。
首先，该项研究证实AML的生物学行为与其来源的正常造血细胞类型密切相关。具体来说，源自HSC的AML比源自前体细胞（Progenitor）的AML更具侵袭性，并且更容易对常规化疗产生抗性。HSC起源的AML中，LSC的数量显著增加，而这些LSC正是AML生长和复发的关键因素。相比之下，前体细胞起源的AML更少具有这种白血病干细胞特性。
HSC的自我更新和多能性等特性在其表观遗传程序中被编码。该研究发现，在HSC起源的白血病转化过程中，这些表观遗传程序被部分保留，与癌基因（MLL::AF9易位）驱动的程序协同作用，这种结合效应导致HSC起源的AML的侵袭性增加。该研究同时发现，AML细胞的起源对MLL::AF9易位的作用也有显著影响。虽然MLL::AF9能够在不同的造血细胞类型中驱动白血病发生，但它对HSC-AML的影响较弱，部分关键的白血病干细胞程序（如MEIS1、PBX3、MEF2C等）似乎并不完全依赖MLL::AF9，而是在HSC中通过表观遗传的方式继承下来。这意味着HSC中的白血病程序可能部分独立于癌基因突变，而是由HSC本身的表观遗传状态所决定。
该研究进一步通过表观遗传学分析发现，RNA聚合酶II（RNAP II）介导的转录过程在HSC-AML中扮演了重要角色。相比于前体细胞来源的AML，HSC-AML对RNAP II抑制剂（如阿克替霉素D和α-鹅膏蕈碱）表现出更高的敏感性。实验表明，虽然HSC-AML对常规化疗药物（如阿糖胞苷和多柔比星）具有抗性，但RNAP II的抑制能够显著抑制HSC-AML的生长。此外，HSC-AML还表现出对剪接抑制剂（CTX-712）的高度敏感，这为HSC起源的AML提供了新的治疗靶点。
研究团队进而定义了一个与HSC-AML相关的表观遗传特征基因集合，通过分析AML患者的数据集（BeatAML和TCGA），发现该HSC-AML相关的表观遗传基因集可以预测患者的生存率，并且独立于其他风险因素（如DNMT3A和TP53突变）。这一发现表明，HSC-AML的表观遗传特征与AML的恶性程度相关，可能有助于将来在临床上更精准地进行患者的风险分层和治疗策略的制定。 总之，这项研究揭示了AML中细胞起源和表观遗传状态的重要性，特别是HSC起源的AML在表观遗传层面的特性如何影响其侵袭性、治疗反应和预后。研究结果为AML提供了新的治疗靶点，尤其是针对RNA转录和mRNA剪接的干预手段。此外，这些发现也为AML治疗中基于细胞起源的风险分层和个性化治疗提供了新思路。
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*本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系[email protected]。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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Acute myeloid leukemia (AML) shows variable clinical outcome. The normal hematopoietic cell of origin impacts the clinical behavior of AML, with AML from hematopoietic stem cells (HSCs) prone to chemotherapy resistance in model systems. However, the mechanisms by which HSC programs are transmitted to AML are not known. Here, we introduce the leukemogenic MLL-AF9 translocation into defined human hematopoietic populations, finding that AML from HSCs is enriched for leukemic stem cells (LSCs) compared to AML from progenitors. By epigenetic profiling, we identify a putative inherited program from the normal HSC that collaborates with oncogene-driven programs to confer aggressive behavior in HSC-AML. We find that components of this program are required for HSC-AML growth and survival and identify RNA polymerase (RNAP) II-mediated transcription as a therapeutic vulnerability. Overall, we propose a mechanism as to how epigenetic programs from the leukemic cell of origin are inherited through transformation to impart the clinical heterogeneity of AML.
DOI: 10.1038/s41375-024-02428-y
