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【佰家言】基因治疗的势与式——因势利导，引领新范式

佰傲谷BioValley · 公众号 · · 2024-10-31 12:00

正文

科研翘楚与产业化明星的初心

立志克服疾病的科研翘楚

杨辉教授：现任辉大基因首席科学顾问

中科院上海药物所研究员、基因治疗中心（筹）主任、博士生导师。杨教授的科研生涯从中科院细胞所李劲松院士门下起步，随后在MIT的Whitehead研究所Rudolf Jaenisch实验室继续深造。2014年回国在中科院神经所建立实验室。在此期间，“如何解决人类疾病困扰”不仅贯穿了其整个科研生涯，也为其后续创业定下了基调。在科研生涯的初始，模式动物的基因改造与干细胞基因编辑是杨辉教授的课题主线，尤其是针对业界药物开发难度超高的CNS领域。这一系列研究为辉大基因未来CNS管线的布局奠定了坚实的基础。

然而创业并不是一蹴而就，杨教授的创业灵感来源于一次感人的经历：在神经所期间，他接触到一些唐氏综合症患儿的家庭对于疾病治愈的渴望，这让他深受触动。杨教授感叹到,“既然我们已经做了诸多CNS疾病的灵长类模型，也做了许多基因编辑工具的开发与使用，那为什么不自己成立一家可以真正将科研积累转化为临床患者能用上的药品，造福人类的公司呢？”彼时恰逢国内基因治疗行业的快速发展，加上夏尔巴投资的蔡大庆博士的支持，拥有底层创新技术的辉大基因由此诞生，致力于为全球患者带来希望。

不断创造奇迹的产业化明星

陆英明博士：现任辉大基因CEO及联合创始人

拥有30多年生物技术与制药行业经验，陆博士曾在全球多个知名公司担任要职，如复宏汉霖、Spark Therapeutics（被罗氏收购）、Biogen（血友病业务部门被赛诺菲收购）、拜耳、Avigen（被赛诺菲健赞收购）、Tularik（被安进收购）和武汉纽福斯等，并这些公司都在陆博士的领导与参与下取得了显著成就。

来中国之前，陆博士是Spark Therapeutics的临床研究和运营VP。他参与了第一个获得FDA批准上市的基因治疗产品Luxturna及辉瑞/Spark今年四月在美国上市的用于治疗B型血友病的基因治疗产品Beqvez的开发。2006年至2009年，曾作为美国FDA罕见病临床设计委员会的行业委员会成员，他接下了优化临床试验设计这一重任。陆博士至今领导了22个产品的获批，向各国监管机构提交超过250份监管文件。在担任复宏汉霖担任CMO期间，陆博士主导了五款生物药在中、美、欧三地的成功上市，开创了中国生物药企业的新篇章，也是复宏汉霖成功上市的重要条件。后来，作为武汉纽福斯CEO，他和团队一年内不仅成功为公司引进了超过1.2亿美元的资金，还领导团队完成眼科项目临床I/II/III期无缝设计的基因治疗试验IND，并获得了FDA和EMA的孤儿药资格认定，推动公司进入中国基因治疗第一梯队。基于对杨辉教授科研翘楚的信心与辉大出海战略的渴求，双方一拍即合，陆博士希望引领中国基因治疗迈向国际前沿做到First in Class，为罕见病及更广阔疾病领域的患者带来福音。

基因编辑疗法的背景及优势

基因治疗以其显著的优势成为医疗领域的革命性突破。相比现有的小核酸或抗体疗法（患者需要接受多次给药，甚至是终身服药），基因治疗能够通过基因的持续表达实现患者在一次给药后彻底终身痊愈。在基因治疗中，基因编辑技术因其更高的编辑效率及可适用的潜在适应症，优于传统的基因替换疗法。简单来说，基因编辑的核心在于对核酸序列的精准修改，当前最常见的基因编辑工具有三种，包括ZFN、TALEN和CRISPR。其中，CRISPR作为最新一代技术，其优势在于编辑效率高、成本低、易获取，且更容易标准化，具有非常广泛的应用场景。

CRISPR/Cas9已成为目前使用最广泛的基因编辑工具。尽管其编辑效率随着技术进步不断提高，但其无法避免的脱靶效应和双链断裂时潜在的遗传毒性，仍是药物开发中的关键挑战。此外，由于Cas9底层专利技术被海外研究机构及少数公司垄断，寻找性能更优、精度更高且具有自主知识产权的Cas酶，已成为基因治疗领域的共同目标。

基因编辑公司顶流的发展历程——辉大基因

3.1

因势利导，建立底层技术布局

与其他创新药公司成败往往取决于一两款药物管线的商业化不同，基因编辑领域的竞争更加激烈。专利壁垒与安全性考量使得拥有底层核心技术成为公司持续创新的关键。杨教授于2018年创立了辉大基因，刚起步时便专注于底层基因编辑工具的开发。他率领团队建立了HG-PRECISE ^® 技术平台，从超过100TB的宏基因组数据库中识别并优化新的Cas蛋白，致力于开发适合体内递送的小尺寸、更高特异性和更低脱靶活性的紧凑型核酸酶，解决了如AAV载体等常见递送工具对核酸酶尺寸的限制。

依托HG-PRECISE ® 技术平台，辉大基因开发了一系列靶向活性更高、脱靶更低的核酸酶工具，包括RNA编辑的Cas13X/Y、DNA编辑的hfCas12Max ^® 和Cas12f、以及更小尺寸的RNA单碱基编辑器和不依赖脱氨酶的DNA单碱基编辑器等。这些研究成果不仅得到了学术界的高度认可，发表在顶级国际期刊和学术会议上，更重要的是，辉大基因成功获得了国际专利授权。凭借这些原创技术，辉大有效解决了海外专利“卡脖子”问题的底层创新技术，为各种基因编辑应用场景提供了自主创新的工具技术。

3.2

四面开花，推进管线前进的魄力

随着2023年12月首个基于CRISPR的离体基因编辑疗法获批，CRISPR基因组编辑迎来了全新时代。基于原创基因编辑工具，辉大基因团队搭建了一系列CRISPR基因编辑疗法产品管线，聚焦于眼科及神经疾病领域，致力于通过“一次给药，终身治愈”的潜力，解决尚未被满足的重大临床需求。

辉大基因的首个RNA编辑疗法HG202，专注于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），已进入临床阶段。当前wAMD的标准疗法为抗VEGF抗体药物，虽然已有多种药物获批，但它们需要频繁的玻璃体注射，不仅增加了患者的安全风险，还带来了时间与经济负担，有诸多不便。更令人担忧的是，高达46%的wAMD患者会产生耐药性而导致治疗效果不佳。虽然数家国内外公司正在开发AAV载体介导的抗VEGF基因疗法，以减少射抗VEGF抗体的频率，但长期表达VEGF抗体可能抑制正常血管生成，且对于VEGF抗体耐药性或难治性AMD患者很难起作用。辉大基因的解决方案则通过CRISPR/Cas13靶向敲低VEGFA的mRNA，部分抑制VEGFA蛋白的表达。陆博士提到：“我们已在首个人体“SIGHT-I视”临床研究（NCT06031727）中完成了HG202的低和中剂量组给药，并顺利与FDA完成了pre-IND会议，美国IND已提交。”

辉大基因的另一个RNA编辑疗法是HG204，针对神经类罕见病MECP2复制综合征（MDS）。MDS是一种致命的神经发育疾病，导致男孩在25岁前出现严重的智力障碍、运动功能障碍、癫痫和过早逝。陆博士介绍，“HG204使用新型高保真Cas13Y靶向MECP2基因，将其包装在单个AAV载体中。小鼠实验表明，HG204可恢复MECP2转基因小鼠的运动功能、焦虑行为和社会障碍，且显著延长了转基因小鼠的寿命。该项目已获得FDA的孤儿药和儿科罕见病药物资格双认定，以及EMA的孤儿药认定。计划在今年底开展“HERO英雄”临床试验（NCT06615206）。”

在DNA编辑疗法方面，辉大基因进展最快的项目是HG302用于治疗杜氏肌肉营养不良症（DMD），是一种严重影响男孩的神经肌肉类罕见病，导致患者会因肌肉逐渐萎缩退化而丧失行走能力，直至死亡。Sarepta公司获批的基因疗法及目前大多数临床项目都是依赖AAV递送的截短抗肌萎缩蛋白（迷你蛋白）。FDA已明确指出这是一种并不齐全的蛋白，但其功能有限，且DMD作为全身性疾病，需要更高剂量的药物来有效治疗。不少DMD患者在临床试验中被注射了高剂量的AAV，例如2E14vg/kg甚至更高的剂量，已导致发生多例免疫原性带来的安全事件，包括出现了死亡案例。最近，Cure Rare Disease 公司使用携带cas9的双AAV载体的临床试验中，注射剂量1E14vg/kg导致首例患者死亡。为应对此问题，辉大基因采用了其原创高效hfCas12Max ^® DNA编辑器，显著降低了所需剂量至E13vg/kg甚至更低。临床前结果显示，HG302可恢复DMD小鼠模型中的抗肌萎缩蛋白表达及其运动功能，项目已获得FDA的孤儿药和儿科罕见病药物资格双认定，首个人体“MUSCLE肌肉”临床研究（NCT06594094）即将开展。

3.3

专利出海，不畏海外竞争的决心

CRISPR技术的专利壁垒极高，特别是与Cas9相关的底层专利已被海外研究机构及少数公司垄断。相比之下，较晚发现的核酸酶如Cas12、Cas13、IscB和TnpB等，其专利保护范围相对较小，仍留有一些技术突破的空间。然而，这些核酸酶的基因编辑活性相对较低，限制了其在基因治疗中的实际应用。

辉大基因自成立之初，便立志打破这种局限，创造新的行业范式----不仅要掌握核心底层专利技术，还要以全球市场为目标，积极出海。因此，辉大选择专注于非Cas9的基因编辑体系，通过技术手段开发并优化性能更优、真正拥有底层专利保护的核酸酶。辉大自主创新的HG-PRECISE ^® 平台是其创新能力的有力证明。该平台不仅能够高效发现新型蛋白质并通过AI设计进行蛋白进化，原创的荧光报告系统还使其可以快速进行高通量蛋白性能验证。凭借这一平台，辉大基因在在短时间内以低成本开发了多种基因编辑工具，成为全球基因编辑公司中技术工具种类最丰富企业之一。

HG-PRECISE ^® 平台中的明星产品是DNA编辑工具hfCas12Max ^® 。凭借其高效的靶向编辑活性和极低的脱靶风险，hfCas12Max ^® 在科学研究、作物育种和基因治疗等领域展现了巨大的应用潜力，并已获得美国和中国的专利授权。作为国内首个成功出海的基因编辑工具，辉大基因与Synthego签署了海外许可协议，用于hfCas12Max ^® 的生产和商业化。Synthego目前正在与全球多家大型制药公司谈判相关许可协议。陆博士激动地提到，“虽然目前具体进展保密，但我们对Synthego的进展感到非常振奋。”

除了基因编辑工具，辉大在递送系统方面也取得了重大创新。腺相关病毒（AAV）作为常用的病毒载体，虽然能够持续表达基因，但这可能会增加脱靶的风险。相比之下，脂质纳米体颗粒（LNP）作为非病毒类的常用载体可实现瞬时表达，但其递送主要靶向肝组织，其他非肝组织的递送系统开发尚在探索中。辉大基因创新方案是原创的RNA重组腺相关病毒（RAAV）递送系统，通过改造AAV载体，使其能够递送单链RNA至靶细胞中，实现瞬时表达，既保持了AAV的靶向多样性，又具备LNP类似的瞬时表达效果，降低了安全性风险。杨教授介绍道：“我们从五年前就开始开发这个体系，经过多年的系统改造和优化，我们的RAAV系统体在递送效率、工艺流程、产量和质检等方面几乎与AAV相当，同时实现了和LNP相似效果的瞬时表达，并获得美国专利局授权。”

目前，辉大在全球拥有35个专利家族、91项有效申请和17项已授权专利。正如陆博士所说：“我们植根于中国，着眼全球。辉大的临床管线为国际临床试验，编辑工具和递送系统也都具备全球知识产权保护，这为我们的国际BD合作奠定了坚实基础。”

3.4

合作共赢，深度立体考量商业化

“当前基因编辑疗法的高昂成本，使其仅依赖国内的支付体系，难以支撑商业化运营。因此，打造独属知识产权并走向国际市场至关重要。”陆博士强调。基于原创技术和产品，辉大基因积极拓展海内外的BD合作机会。在今年6月的美国BIO会议上，辉大与多家跨国药企和海外Biotech公司进行了深入的一对一合作洽谈。除了对辉大的产品管线表现出浓厚兴趣外，许多公司还对辉大的HG-PRECISE ^® 技术平台、基因编辑工具hfCas12Max ^® 和瞬时表达的RAAV递送载体充满期待。杨教授透露，“辉大在基因编辑疗法产品管线的差异化布局，主要集中在Cas9尚未取得突破的领域，充分利用我们自有的高效编辑工具和递送技术的优势，并通过这些产品验证我们的技术平台能力。”

【佰家言】基因治疗的势与式——因势利导，引领新范式

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