专栏名称: 有机合成路线
分享文献和专利报道的生物活性分子或药物的合成路线;有机人名反应及机理的详解;化学类资讯;文献报道的前沿合成方法;天然产物全合成等
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制药巨头Merck解决又一挑战性Suzuki偶联

有机合成路线  · 公众号  ·  · 2024-07-28 21:45

正文

Suzuki反应在日常科研和药物开发过程中发挥着重要的角色,是构建碳碳键的利器。然而,杂环邻位硼酸酯的Suzuki偶联反应一直以来都是个挑战,可能的原因主要是催化循环中转金属速度比较慢,还有就是这类硼酸酯不稳定,容易脱硼分解。 前一段时间,我们报道了日本化学家攻克2-吡啶硼酯稳定性难题的推文( Chem. Commun., 2018, 54, 929 0-9293 ),受到了广大读者的强烈反响,该篇文章报道一类新型双硼试剂(pin)B–B(aam),在钯催化条件下可构建一系列芳基硼化物,关键是可用于构建稳定的吡啶-2-硼酸衍生物。然而,在现实工作中,我们发现这个方法仍然存在一些缺陷,比如有的硼试剂无法制备出来。 小编最近在浏览文献时(DOI: 10.1021/ol802556f),偶然发现一篇以前的文章,Merck科学家报道的 溴代 芳烃与 吡啶-2-硼酸衍生物的Suzuki偶联反应, 非常具有实用意义 ,只需要在反应体系中添加廉价的氯化亚铜,就可高效实现挑战性杂环邻位硼酸酯的Suzuki偶联。 而不加铜盐 ,转化率很低,甚至为0

图片来源:OL

最近检索文献时,发现两年后,同样来自 Merck的科学家解决了 氯代 芳烃 与吡啶-2-硼酸衍生物的Suzuki偶联反应,工作发表在Tetrahedron Letters 上(DOI:10.1016/j.tetlet.2011.07.088)。为什么会有这个研究,是因为 溴代 芳烃的反应催化体系[Pd(OAc)2/dppf/CuCl]不适用于 氯代 芳烃。 从下表可以看出,dppf作为配体,产率只有5% 。作者随后筛选了一系列常见的配体,像S-Phos,X-Phos,Brett-phos等等,以及不同的碱,硼酸酯的当量等等参数,最终发现 S-Phos 是最佳配体。

图片来源 TL

作者 拓展众多 苯环系列 吡咯 硼酸酯 等硼酸酯,产率最高可达到99%。同时,我们截取了挑战性的 吡啶-2-硼酸酯 的偶联,如下图所示,铜盐对反应的影响非常明显。不加铜盐,产率是0,而加了铜盐,产率可以达到73%。除了吡啶硼酸酯, 吡嗪硼酸酯 也能较好地参与反应,产率达到了60%。

图片来源 TL

大家在实际工作中,遇到氯代芳烃参与的Suzuki反应,可以优先尝试S-Phos这个配体,效果还是不错的。如果硼酸酯是杂环硼酸酯,反应不理想,可以加一点氯化亚铜。







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