放射治疗由于其强大的
X射线穿透性，成为治疗深部组织癌变的主要手段，广泛用于早期治疗和手术切除后残留恶性肿瘤的清除。然而，
大多数肿瘤在治疗一段时间后出现辐射抗性，严重影响了放疗的疗效。
因此，有效治疗辐射抗性癌症并降低其副作用仍然是一个挑战。
针对上述问题，
吉林大学
林权
教授课题组和吉林大学第二医院
王铁军
教授课题组
共同提出一种
X射线响应的改性载体，用于定点爆破式放射动力治疗，针对辐射抗性宫颈癌起到了有效的增敏治疗效果。
研究成果以
“Trojan-horse inspired nanoblaster: X-ray triggered spot attack on radio-resistant cancer through radiodynamic therapy”为题发表在《Biomaterials》上。文章的第一作者为吉林大学化学学院博士生、烟台先进材料实验室助理研究员杨喆，吉林大学第二医院博士生任晓俊为共同第一作者。
团队设计了
X射线响应的二硒化物桥联介孔二氧化硅纳米粒子（DMSNs），并装载了X射线激活的光敏剂吖啶橙（AO）
，在富含过氧化氢的肿瘤微环境（
TME）中，X射线辐射触发二硒键的断裂，导致DMSNs降解，进而在肿瘤部位直接释放AO，
以类似特洛伊木马的方式对抗辐射抗性宫颈癌（
R-CC）进行定点爆破式放射动力治疗（RDT）。
一方面，这解决了单纯
AO治疗导致的药物快速清除、不良分布和副作用等问题；另一方面，它充分利用了高穿透性X射线响应性RDT的优势，逆转辐射抗性，并诱导线粒体损伤、抑制DNA损伤修复、进一步促进细胞周期阻滞和癌细胞凋亡。
图
1. 特洛伊木马启发DMSNs@AO的制备及其X射线响应RDT治疗辐射抗性癌症的应用。
首先将中间产物的四硫键改性，合成一种含二硒键的有机硅前驱体。进一步通过溶胶
-凝胶法合成了DMSNs，在透射电镜下观察到直径约为 68 nm，尺寸均匀，元素硅、氧、硒共存，且与明场图像重合。此外，与扫描电镜结果相符，DMSNs 无聚集现象，有较大的比表面积和丰富的孔径结构，证明其作为载体能够大剂量载药。
图
2. (a) CP和BTESePD的
1
H NMR谱图。(b) CP和BTESePD的
13
C NMR谱图。(c-d) DMSNs的SEM图像。(e-f) DMSNs的TEM图像。(g) TEM图像中DMSNs的Si、O、Se元素映射。
放射抵抗是导致癌症患者预后不良的主要因素。由于肿瘤组织对放疗不敏感，导致疗效有限，而且由于辐射剂量较高，对正常组织产生严重的副作用。因此，构建宫颈癌耐辐射
R-SiHa细胞模型具有应用意义，进一步通过DMSNs@AO诱导的RDT来逆转辐射抗性，起到良好的治疗效果。
图
3. 辐射抗性R-SiHa细胞模型的建立。(a) X射线照射SiHa细胞转化R-SiHa细胞的过程示意图。(b)不同剂量辐照后SiHa和R-SiHa细胞集落形成的代表性图像。 (c)不同剂量辐照后SiHa和R-SiHa细胞的存活率。(d)不同浓度AO和DMSNs@AO对R-SiHa细胞培养24 h后的存活率。(e)有/无X射线照射后SiHa和R-SiHa细胞的流式细胞术分析。(f)有/无X射线照射后凋亡细胞百分比。(g-h)有/无X射线照射后SiHa和R-SiHa细胞的细胞周期过程分析和不同阶段的百分比。
探索细胞通路变化，结果表明
DMSNs@AO+X射线治疗可抑制DNA损伤修复，有效阻滞细胞在G
2
/M期，提高其放射敏感性。此外，肿瘤的发生往往与肿瘤相关信号通路的异常激活有关，其中PI3K/AKT/mTOR通路是肿瘤中激活频率最高的信号通路之一，与肿瘤的发生、转移、增殖密切相关。DMSNs@AO可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，降低R-SiHa细胞COX2表达，有效逆转辐抗性，取得了良好的体外治疗效果。
图
4. DMSNs@AO的辐射增敏性能。(a) PBS、AO或DMSNs@AO对R-SiHa细胞进行X射线孵育后的存活率。(b) PBS、AO或DMSNs@AO在X射线下的克隆形成实验。(c)不同处理后R-SiHa细胞的集落形成曲线。 (d-g)
γ
-H2A. X和53BP1 代表性免疫荧光图像及聚焦数。 (h) DMSNs@AO+ X射线与单纯X射线照射的DNA损伤与修复方案比较示意图 (i) DMSNs@AO x射线照射增强G
2
/M期阻滞示意图。(j)PBS、AO或DMSNs@AO孵育后R-SiHa细胞的流式细胞术检测，(k)各组细胞周期百分比直方图。(l)不同处理后R-SiHa细胞中PI3K、AKT、mTOR和COX2蛋白表达的Western blot图像。(m-p) PI3K、AKT、mTOR和COX2蛋白表达的半定量分析。
在体外增敏治疗效果的基础上，开展了皮下
R-SiHa荷瘤雌性裸鼠的体内实验。DMSNs@AO有效富集在肿瘤处，从小鼠瘤重、体积曲线变化及切片染色等结果来看，该治疗方案极大地抑制了肿瘤生长。降低了 AO 的代谢毒性及副作用。充分利用 X-ray，在响应性降解、X 射线直接激发光动力治疗，及放疗增敏等方面发挥优势，使其在较低辐射剂量下得到协同治疗的效果，在深层次癌组织如宫颈癌方面具有优异的应用前景。
图
5. DMSNs@AO对放射抵抗性宫颈癌的体内治疗效果。(a)注射DMSNs@AO联合放疗治疗癌症模型示意图。(b)不同时间点注射DMSNs@AO的小鼠体内荧光图像。(c) ICP-MS检测注射DMSNs@AO后心、肝、脾、肺、肾、肿瘤在不同时间的Si元素浓度。(d)切除肿瘤大体图像。(e)不同处理组裸鼠肿瘤体积曲线和(f)体重曲线。(g)不同处理后小鼠肿瘤切片Ki67、H&E、Tunel染色(标尺:50
µ
m)。(h)不同处理后肿瘤切片ki67阳性细胞和(i) Tunel阳性细胞的定量分析。
参考文献：
Zhe Yang
