Sci Adv | 侯廷军、谢昌谕、姜志辉开发基于大语言模型发现具有显著抗菌效力的抗菌肽

人类与细菌的对抗历程漫长且艰辛，当下， 细菌抗菌耐药性 （ AMR ） 正严重威胁着全球健康。在这紧迫的形势下， 抗菌肽 （ AMPs ） 作为抗生素的潜在替代方案，被科学家们寄予厚望。然而，众多AMPs存在着抗菌活性不强、毒性状况不明，以及在生产运输时容易失活等问题，致使其难以广泛应用。

2025年3月，浙江大学药学院的 侯廷军 教授和 谢昌谕 教授，与南部战区总医院军队特需药械研发和转化中心的 姜志辉 主任团队，在 Science Advances 发表题为 Discovery of antimicrobial peptides with notable antibacterial potency by an LLM - based foundation model 的论文。研究团队 提出了基于基础语言大模型的抗菌肽设计方法AMP-Designer。 该方法借助大语言模型，融合提示学习、模型蒸馏和强化学习等技术，仅用11天就设计出18种广谱高效的AMPs。 这一成果为解决抗菌肽应用难题提供了新途径，有望在未来为抗击细菌耐药性发挥重要作用。

研究团队首先使用从UniProt中提取的多肽数据集训练多肽预训练语言大模型AMP-GPT。然后通过对比提示学习，在抗菌肽活性数据上进行微调得到AMP-Prompt。同时为降低后续强化学习的计算成本，将AMP-Prompt进行知识蒸馏得到AMP-Distillation。最后使用强化学习对生成AMPs的多个性质进行优化。

研究团队利用AMP-Designer成功快速地从头设计出针对特定细菌的高效AMPs。基于AMP-MIC提供的平均预测分数，挑选并合成了前20个AMP候选物 （其中两个肽未能成功合成） ，最终发现了2个经湿实验验证的AMPs：KW13和AI18。这2个抗菌肽对多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌表现出强大的体外抗菌活性，且溶血毒性低、血浆稳定性好，对临床分离的耐药革兰氏阴性菌也有很强的抗菌活性。亚MIC浓度的KW13和AI18与大肠杆菌共培养30代后依然未诱导出耐药性。进一步在细菌性肺炎小鼠模型中也展现出显著疗效。

图. KW13和AI18治疗小鼠肺炎的体内疗效

浙江大学王極可博士、康玉副教授和南方军区总医院冯建文为共同第一作者，浙江大学侯廷军教授、谢昌谕教授以及南方军区总医院姜志辉主任为共同通讯作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.ads8932

制版人： 十一

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