Sci Adv | 江文正团队发现新型免疫检查点GPR132可助力CAR-NK细胞疗法

自然杀伤细胞 （NK细胞） 是固有免疫系统的重要组成部分，在抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节中发挥关键作用。近年来，肿瘤微环境 （TME） 的酸性特征与肿瘤免疫逃逸的关系备受关注。研究表明，TME的酸性环境可通过抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌，促进肿瘤免疫逃逸。然而，NK细胞感知酸性微环境的分子机制尚不清楚。

3月5日， Science Advances 发表了华东师范大学 江文正 教授团队的研究成果，题为 GPR132 regulates the function of NK cells through the Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB signaling pathway as a potential immune checkpoint ，研究 揭示了质子感应G蛋白偶联受体GPR132在调控NK细胞功能中的关键作用，并首次提出其作为潜在免疫检查点的治疗价值，为提升CAR-NK细胞疗法的抗肿瘤效果提供了新思路。

GPR132：NK细胞功能的“刹车器”

NK细胞是人体先天免疫系统的重要组成部分，能够直接识别并杀伤肿瘤细胞，但其在实体瘤微环境中的活性常被抑制。研究团队通过RNA测序发现，当NK细胞被激活时，GPR132的表达显著下调。进一步实验表明，GPR132缺陷小鼠的NK细胞成熟比例更高，且抗黑色素瘤能力显著增强。在体外实验中，敲除GPR132的NK92细胞释放更多颗粒酶B （GzmB） 和干扰素-γ （IFN-γ） ，对肿瘤细胞的杀伤效率大幅提升。

信号通路解析：Gas/CSK/ZAP70/NF-κB轴

机制研究表明，GPR132通过Gas蛋白激活下游的CSK激酶，进而抑制ZAP70和NF-κB信号通路，最终削弱NK细胞的活化和杀伤功能。当GPR132被敲除或药物抑制时，这一“刹车”作用解除，NK细胞的抗肿瘤活性得以释放。此外，肿瘤微环境中高浓度的乳酸可通过激活GPR132抑制NK细胞功能，而敲除GPR132能有效抵抗乳酸的抑制作用。

CAR-NK疗法效果显著提升

研究团队进一步将GPR132敲低技术与CAR-NK细胞疗法结合。体外实验结果显示，靶向NKG2DL的CAR-NK细胞在敲低GPR132后，对结直肠癌细胞的杀伤能力显著增强，且在乳酸环境中仍保持高效活性。在结直肠癌移植瘤动物模型实验中，接受GPR132敲低的CAR-NK细胞治疗的小鼠生存率大大提高，抗肿瘤效果显著提升。

华东师范大学生命科学学院博士研究生惠心慧和硕士研究生薛敏为本文的共同第一作者，江文正教授为通讯作者。

论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr9395

制版人： 十一

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