在胚胎发生过程中，胸腺原基与甲状旁腺一起起源于第三个内胚层咽囊，被神经嵴细胞包围。驱动胚胎胸腺发育的主要遗传调控网络由一系列转录因子组成，包括HOXA3、PAX1、PAX9、EYA1、SIX1和TBX1 。
这些基因受到
神经嵴细胞
释放的信号分子调控，包括维甲酸（RA）、WNT家族蛋白、BMP、成纤维细胞生长因子（FGF）和SHH（sonic hedgehog）蛋白。
这些分子都参与了驱动胸腺原基的发育，而HOXA3和EYA1，也在神经嵴来源的间充质细胞发育中发挥作用。
FOXI3在第三个PP内胚层中表达，而FOXI3缺失的小鼠缺乏胸腺和甲状旁腺。FOXI3作用于TBX1的下游，调节PAX9，但也可能与HOXA3 相互作用。所有这些胸腺器官发生的第一步都不依赖于FOXN1的表达，而胸腺发育的第二阶段是FOXN1依赖的。在这一阶段，FOXN1诱导了几个靶基因
（DLL4、CXCL12、CCL25）
的表达，参与胸腺细胞募集、胸腺上皮细胞（TEC）在皮质和髓质中的维持和分化。
胸腺细胞组成
胸腺的主要细胞成分是发育中的胸腺细胞，它来自于骨髓造血干细胞，它们不断地在胸腺上定植，通过皮质-髓质交界处的血管进入。其他造血来源的细胞类型也存在于胸腺中，包括树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）和B细胞，但与发育中的T细胞相比，这些细胞只占细胞的比例很小。
非造血基质细胞是胸腺的另一个重要细胞成分，主要以TECs为代表，可分为两个主要亚群，皮质
TECs
（cTECs）和髓质TECs（mTECs），它们具有相同的内胚层来源，但发挥不同的作用，位于胸腺的不同区域。特别是，cTECs参与了胸腺细胞发育的早期阶段，这发生在胸腺皮质，并积极参与阳性选择，导致CD4+ CD8+双阳性（DP）细胞的产生。然后胸腺细胞迁移到髓质，在那里它们完成成熟为CD4+或CD8+单阳性（SP）细胞，并经历负选择以消除自我反应性T细胞。mTECs在支持胸腺细胞发育的后期阶段起着至关重要的作用，特别是mTECs的一个特殊子集通过转录激活因子自身免疫调节因子（AIRE）诱导的组织限制性抗原（TRAs）的表达来介导负选择过程。TRAs被呈递给SP胸腺细胞；其中，对自身抗原具有高亲和力的SP细胞被清除或分化为调节性T细胞（treg），而对自身抗原具有低亲和力的胸腺细胞存活，并使胸腺的幼稚或近期胸腺迁移（RTE）细胞表型到达外周组织。
T细胞发育的最早阶段起源于骨髓（BM）造血干细胞（HSC），可自我更新，可分化为髓系和淋巴系祖细胞；后者同时产生T淋巴细胞和B淋巴细胞。
淋巴样祖细胞通过骨髓循环，而表达PSGL1的祖细胞可通过与胸腺内皮细胞上的P-选择素的相互作用进入胸腺。趋化因子与祖细胞上的CCR7和CCR9结合是额外的
胸腺归巢信号
。胸腺归巢是功能性T细胞发育的早期步骤。
Thorac Surg Clin. 2019 May ; 29(2): 123–131. doi:10.1016/j.thorsurg.2018.12.001.
淋巴祖细胞在胸腺微环境中的迁移指导着它们的正常发育。淋巴组细胞接受基质细胞（
包括cTECS和mTECs
）分泌的各种趋化因子引导（
这些趋化因子从髓质到皮质区域，并在出口到周围之前返回胸腺内的髓质区域
）。
从皮质结，骨髓衍生淋巴祖细胞首先
接受cTECs提供
Notch配体（DLL4）和IL-7
，
成为早期胸腺前体（ETP），也指定为“双阴性”胸腺细胞（
缺乏表达CD4和CD8
）。
DN1/etp继续向皮质区迁移，触发其发展到DN2和DN3阶段，开始重新排TRB位点，并表达CD25/CD44。成熟到DN3阶段涉及一个β选择检查点，胸腺细胞只有在成功产生
TCRβ链重排
时，才会进入下一个发育阶段。重排的TCRβ链与一个pre-TCRα链配对，并测试其形成细胞表面前TCR复合物的能力。
pre-TCR复合物
的成功表达启动了DN3向DN4和“双阳性”（CD4+CD8+）胸腺细胞的增殖和分化。这些DP细胞在生命早期形成了胸腺中的大部分胸腺细胞。
DP胸腺细胞的形成是T细胞发育的关键步骤，因为这一阶段经历了最终的成熟和选择，可能会输出到外周。
在TRA重排、功能性TCRa链表达后，
并与TCRβ链和CD3信号分子结合，
成熟的TCR复合物形成。
表达成熟TCR的DP胸腺细胞随后在自身主要组织相容性复合体（MHC）的背景下进行了多肽识别的
阳性选择
。
通过这一过程，TCR复合物对cTECs上的自身肽的低亲和力MHC识别，会导致生存的阳性信号（如Bcl-2），而没有识别则会导致忽视而死亡。自我肽：自我MHC的识别也部分受共受体CD4和CD8的控制，促进谱系选择为表达CD4或CD8共受体49的
“单性”（SP）细胞
。这些新生成的SP T细胞仍然没有准备好输出，因为它们仍需要另一个选择事件来筛选自我反应性T细胞。
经过阳性选择后，SP T细胞增加了
CCR7
的表达，并通过mTECs产生的CCL19和CCL21迁移到髓质区。在髓质中，SP CD4+和SP CD8+ T细胞经历了一个称为
阴性选择
的过程，即自活性T细胞被删除，建立中枢耐受性。在阴性选择过程中，SP T细胞被mTECs提呈TRAs，并检测它们对自身抗原的亲和力。对自身肽的强识别将导致Bim促凋亡分子介导的细胞凋亡和自身反应性T细胞的清除。总之，这些研究表明，胸腺结构高度组织具有不同的皮质和髓质隔间，以促进T细胞的适当发育和选择，具有保护能力，但不产生自身反应。
上述胸腺选择事件是相当严格的；大多数（＞95%）发育中的T细胞无法通过阳性或阴性选择，死亡或不能输出。然而，经过这种严格的选择，出现了完整的幼稚CD4+和CD8+ T细胞，它们表达了不同的TCR，有可能识别数百万种不同的抗原表位。
