哪些器官老得特别快？《细胞》发现隐藏的衰老“推手”

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2024-09-23 08:00

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▎药明康德内容团队编辑

随着年龄增长，组成身体的各个组织器官并不是同步衰老的。很多人可能会从皮肤、头发上看出一个人衰老的迹象，实际上体内有些器官比皮肤老得更快。

例如肝脏，作为人体最大的代谢器官，是衰老过程中首当其冲的器官之一。肝脏呈现出炎症和纤维化加剧、再生能力减弱、损伤后修复能力降低等典型的老化现象，造成代谢功能和抗应激能力的下降。

长久以来，为什么某些器官衰老得更快，是一个让科学家感到困惑的难题。而找出这个问题的答案，很有可能为延缓衰老提供针对性的干预方法。近日，在顶尖学术期刊《细胞》上，由瑞士日内瓦大学、伯尔尼大学医院等机构组成的研究团队发现了一个被忽略的影响因素：隐藏在DNA非编码区中的突变。这些突变不容易被发现，但或许可以解释为什么肝、肾等器官的衰老速度比另一些器官（如皮肤、肠道）更快。

DNA分子中，编码蛋白质的基因只占一小部分，其余大部分属于非编码区。非编码区一度被认为是没有用的“垃圾DNA”，但科学家深入探索后发现，非编码区参与调节或组织基因的表达，对于蛋白质在何时何地正确出现非常重要。如今，随着测序技术的进步，研究人员能够在非编码区找出其中的突变并分析它们的影响。

当DNA受到损伤产生突变，修复系统可以防止错误累积。位于编码区的错误，在基因被转录为RNA时（也就是基因被激活时）能被检测出来。而非编码区的错误，会在细胞更新时由于DNA复制而被发现。

在皮肤、肠道等经常接触外部环境的器官中，细胞容易磨损，更新频率很高，属于“周更”，DNA复制也就频繁发生；相比之下，肝、肾等组织的细胞更新频率低得多，一般情况下一年才复制几次，非编码区的DNA突变不容易被发现。

在此次研究中，论文作者以小鼠肝脏为研究对象，发现了这些隐藏的突变与器官衰老之间的关系。研究人员分别给年轻小鼠和年老小鼠做了肝部分切除手术，监测术后年轻肝脏和年老肝脏在再生过程中启动DNA复制的过程。论文指出，这是首次通过体内实验检查了生理条件下的DNA复制动力学。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

他们发现，在年轻小鼠中，复制起始点激活（origin firing）位点很明确，位于DNA非编码区，绝大多数都在相关基因的上游或下游10~50kb处，这个位置特征在人类细胞中同样如此。而在年老小鼠中，尽管复制起始点的位置是一样，但起始点激活的效率却大打折扣，并伴有DNA复制应激反应。

进一步分析发现，老年小鼠的非编码区DNA，包括在复制起始点积累了过多的突变，需要启动DNA复制时，损伤检查点的关键激酶蛋白ATR就像警报系统一样被触发，阻止DNA复制，并进而阻止细胞增殖，导致细胞功能退化和组织衰老。

当研究人员用ATR抑制剂“解除”警报，在老年小鼠肝脏再生时激活DNA复制起始点，虽然可以恢复启动复制的效率，但并没有使进入细胞周期的肝细胞比例提高到年轻小鼠的水平，还导致了肝脏出现炎症反应。

图片来源：123RF

根据这些结果，研究作者推测，“如果说衰老是由隐蔽的DNA损伤诱导的复制应激，这或许就可以解释为什么像肝脏这类增殖缓慢的器官组织，会比肠道等高度增殖的组织有更快的衰老速度”。因为在肝脏中，细胞长期保持静息状态，非编码区积累了过多的隐蔽损伤，包括在复制起始点积累了足够多的DNA损伤，从而给细胞带来了越来越大的复制压力；相反，如果细胞更新频繁，损伤不容易积累，复制起始点更能保持效率。

基于上述发现，作者还进一步指出了预防衰老的思路。作者认为，导致衰老的不是隐蔽的DNA损伤本身，而是细胞对这种损伤的反应。当细胞在DNA复制应激条件下试图复制其 DNA 时，可能会发生细胞衰老。因此，在启动复制之前修复隐蔽的DNA损伤，或有助于避免衰老。

参考资料：

[1] Giacomo G. Rossetti et al., In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.034.

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