由
革兰氏阴性病原体
引起的感染越来越普遍，通常使用广谱抗生素治疗，导致肠道微生物组的破坏和继发感染的易感性。目前迫切需要对
革兰氏阴性菌
和致病菌具有选择性的抗生素。本文报道了洛拉米星的设计和发现，洛拉米星是一种针对脂蛋白转运系统的革兰氏阴性特异性抗生素。洛拉霉素对130多个耐多药临床分离株具有活性，在急性肺炎和败血症感染的多种小鼠模型中显示出疗效，并保护了小鼠的肠道微生物组，防止了艰难梭菌的二次感染。洛拉霉素选择性杀死致病性革兰氏阴性菌是病原菌与共生菌中靶标序列同源性低的结果；这种双重选择性策略可以成为开发其他微生物组保留抗生素的蓝图。
抗生素治疗引起的肠道微生物组紊乱会导致艰难梭菌等机会性病原体定植的脆弱性增加4，并增加胃肠道、肾脏和血液异常的风险。绝大多数临床批准的抗生素只杀死革兰氏阳性菌（仅杀死革兰氏阳性抗生素）或同时杀死革兰氏阳性和革兰氏阴性菌（广谱抗生素）。值得注意的是，评估大量不同抗生素对抗各种共生细菌的调查显示，基本上所有这些药物都对肠道共生有有害影响，肠道微生态失调与仅革兰氏阳性和广谱抗生素有关。例如，氟喹诺酮类药物治疗导致分类丰富性和多样性迅速显著下降，而其他广谱抗生素类（头孢菌素类和β-内酰胺类）与肠道共生体的严重损失有关。即使短时间暴露于仅革兰氏阳性抗生素克林霉素，也会导致肠道微生物组的长期变化，影响分类组成，并导致抗性基因的选择，在给药后两年内即可检测到。
目前，仅含革兰氏阴性菌的抗生素对微生物组扰动的影响尚不清楚，因为这些化合物的数量少得可怜。这类化合物的发现具有挑战性，因为大多数潜在的抗生素靶点在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之间共享。由于肠道微生物组由相当一部分革兰氏阴性菌组成（在一些调查中高达47%11），不加区别地杀死革兰氏阴性菌的化合物预计会导致严重的肠道微生态失调。例如，
粘菌素
是一种罕见的仅为革兰氏阴性的抗生素，经临床批准，对一些人类肠道共生菌具有抗菌活性，并已显示可导致艰难梭菌相关腹泻和伪膜性结肠炎。除了对微生物组的影响外，粘菌素的神经毒性和肾毒性使其在临床上的使用复杂化，因此粘菌素通常仅用作最后吸收的抗生素。
随着难以治疗的革兰氏阴性感染的增加，以及肠杆菌属物种中粘菌素耐药性基因的全球出现增加，对新型抗菌剂（尤其是对革兰氏阴性ESKAPE病原体）的需求是显而易见的。然而，革兰氏阴性菌内复杂的细胞膜结构和外排泵混淆了这类化合物的发现，因此，自50多年前出现广谱喹诺酮类药物以来，美国食品和药物管理局尚未批准任何一类对这些微生物有活性的新抗生素。发现对革兰氏阴性菌有选择性的抗生素更为困难；外膜中的靶标是可以利用的，但大多数与这些靶标结合的化合物仅对渗透性受到损害的革兰氏阴性菌株具有活性。很少有对野生型革兰氏阴性菌具有选择性活性的化合物被鉴定出来，最近发现的LpxC抑制剂、芳基霉素和靶向天然产物的BamA是显著的例外。
开发一种不干扰微生物组的仅含
革兰氏阴性菌
的抗生素的关键是靶向一种仅存在于革兰氏阴性菌中的必需蛋白质或复合物，但致病菌和共生菌之间存在同源性差异。在这里，我们鉴定了洛拉霉素，一种新型的仅含格拉姆阴性菌的抗菌素，其作用是破坏Lol脂蛋白转运系统。除了其革兰氏阴性活性谱外，洛拉霉素对某些革兰氏阴性ESKAPE病原体比共生菌具有高特异性，并且在小鼠感染模型中具有活性，同时保护肠道微生物组并预防艰难梭菌感染。
开发病原体特异性窄谱抗生素的一个潜在细胞靶点是Lol系统，这是一种位于周质的五组分蛋白质系统，负责革兰氏阴性菌内膜和外膜之间的脂蛋白转运24。由于革兰氏阳性菌的脂蛋白完全保留并锚定在细胞质膜上，不需要脂蛋白转运，因此Lol系统仅限于革兰氏阴性菌24。这种脂蛋白转运系统对大肠杆菌的生长至关重要，并且在许多高度优先的革兰氏阴性ESKAPE病原体中是保守的。值得注意的是，如后所述，大肠杆菌的Lol系统与人类共生革兰氏阴性菌的Lol序列同源性较低，这表明有可能利用这种蛋白质复合物开发双选择性抗生素：一种革兰氏阴性选择性靶标，对革兰氏阴性病原体比共生菌具有更高的特异性。考虑到这一点，我们试图鉴定一种对革兰氏阴性病原体具有抗生素活性的Lol抑制剂，然后使用该化合物来评估病原体选择性、仅革兰氏阴性抗生素作为微生物组保留药物的潜力。
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