抗体药物一直在癌症、自身免疫疾病、传染病等重大疾病的治疗中发挥重要作用。然而，抗体药物有一个致命性弱点就是免疫原性。我们知道，免疫原性是指外源性蛋白（如抗体药物）引发机体免疫应答的能力。
人体将治疗性抗体误判为“入侵者”并发动攻击，轻则降低药效，重则引发致命风险。
即使是高度人源化的抗体，仍可能被人体免疫系统识别为“外来入侵者”，从而触发免疫反应，导致药物中和、疗效下降，甚至产生严重的不良反应。
那么，抗体药物的免疫原性究竟源自何处？它如何影响药效？目前有哪些办法？今天，我们就来探讨一下抗体药物的免疫原性。
图
1
免疫原性反应的发生机制
免疫原性：出师未捷身先死
1.
免疫原性难在哪？
在人体免疫系统看来，任何非己的分子都有可能被视为威胁并引发机体免疫反应。抗体药物虽然设计成类似人体自身的抗体，但其来源、修饰、结构等因素可能仍然暴露出“外来者”的特征。当患者体内产生抗药抗体（
Anti-Drug Antibodies, ADAs
）时，这些抗体可能会直接中和抗体药物，从而直接降低其疗效；也可能会加速抗体清除，缩短半衰期，使抗体药效不稳定；更严重的会引发免疫过敏反应，如过敏性休克或细胞因子风暴，威胁患者生命。这里面比较有名的就是
TGN1412
事件
----2006
年英国伦敦
6
名健康志愿者在注射实验性
CD28
超级激动剂抗体
TGN1412
后，短短
90
分钟内就出现全身器官衰竭，最终靠重症监护才捡回性命。
免疫原性问题不仅影响药效和安全性，还可能导致药物审批受阻，增加研发成本。因此，它是抗体药物研发过程中必须解决的核心难题之一。
2.
免疫原性是谁暴露了“破绽”？
其实免疫原性的形成是多因素作用的结果，主要包括：
（
1
）抗体结构因素
：①非人源性序列：鼠源或嵌合抗体更容易被免疫系统识别。②异常糖基化：糖基修饰的改变可能引发免疫应答。③聚集体形成：抗体聚集会增强抗原呈递，引发免疫反应。
（
2
）药物生产因素
：①细胞表达系统：不同宿主细胞可能带来不同的翻译后修饰，影响免疫原性。②制剂稳定性：抗体在制剂中可能发生降解或修饰，暴露免疫表位。
（
3
）患者相关因素
：①个体基因差异：不同患者的
HLA
（人类白细胞抗原）基因型影响抗体的免疫原性。②基础免疫状态：免疫系统活跃的患者更易产生
ADAs
。
那么，有了问题，目前是如何解决这个问题的呢？
目前降低免疫原性的策略
1.
人源化改造：让抗体更像自己的抗体
最开始的抗体药物多为鼠源的，免疫原性极高，为了解决这个问题于是开发了人源化策略，改造的方法主要有：
①嵌合抗体（
Chimeric Antibody
）
：将鼠源抗体的可变区（
VH
、
VL
）移植到人
IgG
框架上，如英夫利昔单抗。
②
CDR
移植（
Complementarity-Determining Region Grafting
）：
仅保留鼠源抗体的
CDR
区域，其他部分换成人抗体，如曲妥珠单抗。
③全人抗体（
Fully Human Antibody
）：
通过转基因小鼠或噬菌体展示技术，直接筛选全人抗体，如阿达木单抗。
2.
免疫原性预测与优化
（
1
）计算模拟技术：
主要包括
T
细胞表位预测和结构建模：使用计算工具（如
NetMHCIIpan
）分析抗体是否包含可被
HLA
呈递的
T
细胞表位。预测抗体的表面结构，改造易被免疫系统识别的区域。
（
2
）体外实验验证
：可以用
HLA-T
细胞共培养实验来检测抗体是否能诱导
T
细胞活化。
3.
工程修饰：比如
去除
T
细胞表位
来减少免疫原性表位；或者
优化糖基化修饰
：使用
CHO-K1
等特定细胞系生产更接近人体抗体的糖型。也有优化抗体稳定性，
减少聚集体形成
，从而减少免疫系统激活。
4.
免疫耐受诱导：先使用低剂量抗体，使免疫系统逐渐耐受，再逐步增加剂量。
未来展望：聚焦
AI+
合成生物学
正如昨天的推文中说到，拥抱
AI
就是拥抱生物医药的未来，随着新技术
AI
和合成生物学的发展，抗体免疫原性也会有进一步的技术突破，比如：
①
AI
驱动的免疫原性预测：深度学习算法可以分析大规模
HLA
数据，提高免疫原性预测的精准度。
②
智能抗体设计：
AI
辅助蛋白工程优化抗体序列，规避高免疫原性表位。
③
合成生物学打造“免疫隐形”抗体：通过精准基因编辑，设计更接近人体自身抗体的药物。
随着新技术的不断涌现，免疫原性问题将不再成为抗体药物研发的主要瓶颈！！！
