王树森教授：探索与突破——晚期乳腺癌内分泌治疗进展丨乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾

王树森教授： 2024年激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌内分泌治疗领域出现了一系列的重要研究进展，主要包括以下几方面：

对于CDK4/6抑制剂+内分泌（ET）作为HR+晚期乳腺癌一线治疗方案地位的再认识。 在临床实践中，对于侵袭性强（有内脏转移）或者疾病进展较快的HR+晚期乳腺癌患者，化疗是一种临床常用的治疗手段。2024年ESMO大会上报道的ABIGAIL研究和SABCS大会报道的PADMA研究，分别对化疗vs CDK4/6抑制剂+ET在一线治疗中的地位进行了探索。ABIGAIL研究证实在具有侵袭性特征的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，应用阿贝西利+ET相较于紫杉醇化疗后序贯ET具有更高的客观缓解率（ORR）；PADMA研究提示，在高危HR+/HER2- mBC患者一线治疗中，哌柏西利+ET相较于单药化疗（±ET维持治疗）显著改善了患者的治疗失败时间（TTF）和无进展生存（PFS）。基于以上两项研究的结果，并结合RIGHT Choice研究的数据，再次证实了即使在侵袭性强的HR+晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂+ET仍然是重要的标准治疗选择。

此外，SONIA研究也对CDK4/6抑制剂在一线治疗中的地位进行了挑战。SONIA是由研究者于2017年发起的随机、开放标签的III期研究，彼时CDK4/6抑制剂的临床应用为HR+晚期乳腺癌患者的治疗提供了强有力的证据，但CDK4/6抑制剂的最佳使用时机（一线或二线治疗）仍存在争议。因此，SONIA研究比较了一线与二线使用CDK4/6抑制剂+ET的疗效与安全性。患者以1∶1随机分为2组：一组一线使用CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI），进展后使用氟维司群；另一组一线使用AI，进展后使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群。主要终点是从随机化至第2次疾病进展或因任何原因死亡的时间（PFS2）。

2023年ASCO大会上首次公布了SONIA研究数据，2024年11月该研究全文发表于《Nature》杂志。中位随访37.3个月，研究结果显示，一线治疗组的中位PFS2为31.0个月，二线治疗组为26.8个月（HR=0.87），两组PFS2不具有统计学差异。两组的中位OS分别为45.9个月和53.7个月，OS同样不具有统计学差异，患者生活质量也未得到改善。

△SONIA研究中ITT人群的PFS和OS

该研究结果的公布，对临床实践可能产生一定影响，并促使我们深入思考HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略。尽管研究数据显示，与二线治疗相比，CDK4/6抑制剂一线治疗并未改善患者的PFS2和OS，但这并不动摇CDK4/6抑制剂联合ET在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的标准地位。原因在于，SONIA研究的二线治疗方案对比的是氟维司群单药，这与当前的临床实践并不一致。此外，需要指出的是，SONIA研究发起时，CDK4/6抑制剂在一线临床使用的证据尚不充分。然而，如今我们已观察到多种CDK4/6抑制剂联合ET在一线治疗中带来的OS获益，且相关数据更为详实。

SONIA研究还揭示了临床治疗中一线和二线使用CDK4/6抑制剂联合ET的区别：一线治疗的患者总体花费可能更高，且由于治疗时间较长，不良事件数也会相应增加，患者不良反应可能更明显。但近年来，随着我们对CDK4/6抑制剂使用过程中毒副反应管理经验的积累，以及中国CDK4/6抑制剂可及性的提高，不良反应已不再是临床实践中使用的障碍。同时，对于部分肿瘤行为相对惰性且治疗能获得长期缓解的晚期HR+/HER2-患者，单药内分泌治疗就已足够。

我们中心（中山大学肿瘤防治中心）牵头开展、全国12家研究中心共同参与的“卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂单药作为一线治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性的III期临床研究”于2025年1月2日全文发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。结果显示，节拍卡培他滨联合芳香化酶抑制剂能够显著延长患者的PFS和OS，同时也展示了良好的耐受性和安全性。该研究同样也给我们带来了另外一个维度的思考，同样由于历史原因，研究开始时CDK4/6抑制剂还未在我国获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗。该研究也给我们提供了另外一个维度的考虑，在临床实践当中，如果患者CDK4/6抑制剂不可及、患者不能耐受药物带来的不良反应或者患者经济条件不允许的情况下，卡培他滨节拍化疗可以作为新的治疗选择。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗领域，我们还在进行着更多探索，如CDK4/6抑制剂+ET治疗的基础上，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存是否还有进一步提升的空间？众所周知，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路是乳腺癌患者经常发生突变的通路，对于有PI3CA突变的乳腺癌患者，INAVO120研究提示，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群可以为患者带来PFS的改善。该研究可能会给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更有前景、更有希望的治疗疗效，可能进一步提高患者的治疗选择。

王树森教授： PAM通路在乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用。PAM通路基因变异在乳腺癌中非常普遍，PI3K和AKT的异常活化或者PTEN的缺失都可导致PAM信号通路的异常激活。PAM通路的异常激活会导致患者更容易对内分泌治疗、化疗以及靶向治疗耐药，因此，聚焦于PAM通路药物的研发一直是10余年来的热点，在近两年中，又有一些新的成果公布。mTOR抑制剂依维莫司多年前就已经获批用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；随着INAVO120研究结果的公布，我们看到了PI3Ka抑制剂Inavolisib在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中与哌柏西利和氟维司群联合使用带来的PFS的改善；AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群的CAPItello-291研究结果的公布，让我们看到了该方案较安慰剂组显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（7.2个月vs 3.6个月；HR=0.60， P ＜0.001）。特别是在AKT通路改变的患者中，PFS也有了大幅度的提高（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50， P ＜0.001）。

我们看到，在过去的几年中，针对PAM通路的开发还是比较成功的。相信在不久的将来，这些药物会进入我们的临床实践，为有PAM通路改变的患者提供更多的治疗选择。

王树森教授： HR+/HER2-晚期乳腺癌是乳腺癌各亚型中占比最高的一种亚型，约70%的患者为这一亚型。这部分患者对于内分泌药物治疗敏感，目前临床中有很多内分泌药物或者内分泌联合治疗方案可供选择。我特别看好口服SERD类药物的治疗疗效，口服SERD+CDK4/6抑制剂联合方案也已经有初步临床研究结果公布，如2024年SABCS大会上的EMBER-3研究就探讨了SERD（Imlunestrant）作为内分泌单药治疗和Imlunestrant+阿贝西利治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，Imlunestrant+阿贝西利相较于内分泌单药治疗，无论对于ESR1突变人群，还是CDK4/6抑制剂经治人群、PI3K通路改变人群，都有PFS的改善，因此，我觉得这样的组合是很值得进行进一步临床探索的。

HR+/HER2-晚期乳腺癌作为一种具有异质性的疾病，我们需要深入探究其分子生物学行为，并对不同亚型进行分类，以明确其生物学特征。在此基础上，依据Biomarker进行个体化治疗，这将是未来发展的重要方向。

在药物可及性方面，我国近几十年来取得了显著进展。无论是国际还是国内新研发成功的药物，在中国都展现出了良好的可及性。不仅如此，药物的可负担性也迅速提升。许多新药在获批后不久，便通过国家医保谈判得以合理控价，加之医保报销政策的支持，患者的经济负担大大减轻。

综上所述，随着医药企业不断研发出更多新药，以及政府部门和医药界同道的共同努力，我们能够更精准地选择那些能够明显获益的患者。同时，随着药物可负担性的提高，我对HR+/HER2-晚期乳腺癌的个体化治疗前景充满信心。