【4163】“A”中靶心，年终“肺”望 | 盘点2024年小细胞肺癌 ADC关键进展

ADC又被称为“魔法子弹”，是通过连接子（Linker）将细胞毒性药物（有效载荷）连接到抗体的靶向生物制剂。抗体特异性识别肿瘤细胞表面的靶抗原，将细胞毒性精准递送至肿瘤细胞，介导ADC在肿瘤细胞的定位和内吞，释放有效载荷杀伤肿瘤细胞；在胞内释放的有效载荷具有良好的渗透性，可发挥旁观者效应，通过渗透进周围邻近细胞发挥相应的抗肿瘤活性。ADC的作用兼具了抗体的靶向性与细胞毒药物的有效性，在发挥抗肿瘤活性的同时降低了对周围健康组织的损伤，作为一种新型抗肿瘤药物，如今已经在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等实体瘤中取得了应用。

目前ADC在SCLC的进展迅速，进入临床阶段的ADC主要集中在DLL3、CD56、TROP2、B7-H3、SEZ6靶点。

回顾2024年的各大学术会议，B7-H3、TROP2、SEZ6和DLL3 ADC均报告了最新结果，以下我们将分别介绍相关ADC在2024年取得的研究进展。

B7同源物3蛋白是免疫调节蛋白B7家族成员，由于在肿瘤细胞中的表达明显高于相邻体细胞，因此被视为具有前景的癌症治疗靶点。在SCLC的组织样本中B7-H3表达较高，检出率可达到64.9%，不仅B7-H3的高表达与更大的肿瘤体积和转移倾向相关，B7-H3还可能参与了SCLC的免疫逃逸，通过对B7-H3的阻断，有望增强肿瘤抗原特异性免疫反应，为患者带来新的治疗希望[4-6]。目前进展较快的B7-H3 ADC包括I-DXd（DS-7300）、HS-20093、YL 201，MHB088C和BNT324/DB-1311等。

I-DXd于2024年WCLC大会中报告了2期IDeate-Lung01研究的中期分析[7]。该研究纳入了既往接受过≥1线的含铂化疗且≤3线系统治疗的88例ES-SCLC患者，分别评估其接受两种剂量I-DXd（8 mg/kg 和12 mg/kg Q3W）临床疗效，主要终点是BICR评估的客观缓解率（ORR）。其中，42%患者基线伴无症状脑转移，71.6%患者接受过≥2线的治疗，76.1%患者前序接受过免疫治疗，51.1%患者的无化疗间隔时间＜90天。12mg/kg剂量组和8mg/kg剂量组中位随访时间分别为15.3个月和14.6个月，确认的客观缓解率（cORR）分别为54.8%和26.1%，中位持续缓解时间（DOR）达到了4.2个月和7.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月和4.2个月，中位OS则达到了11.8个月和9.4个月。I-DXd耐受性良好，两个剂量组分别观察到50%和43.5%的患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAE），最常见的治疗相关TEAEs为胃肠道和血液学毒性，包括恶心、食欲降低、贫血、中性粒细胞减少。相比8mg/kg，12mg/kg疗效更好，不良反应发生率稍高，故12mg/kg被确定为后续3期临床研究剂量。

该研究于2024 ESMO大会中更新了脑转移患者亚组数据[8]，37例基线脑转移患者中，确认的中枢神经系统（CNS）ORR达到37.8%，中位CNS DOR达6.2个月。其中18例患者接收12mg/kg剂量，确认的CNS ORR达38.9%，中位CNS DOR为7.4个月。此外，在20例基线未接收过颅内放疗的患者，确认的CNS ORR达40%，包括35%的CNS完全缓解（CR）。

HS-20093在2024年WCLC大会中报告了1期剂量递增和扩展的ARTEMIS-001研究疗效和安全性数据[9]。研究纳入前序接受含铂化疗且≤3线系统治疗的ES-SCLC患者，中位前序系统性治疗线数为2线，73.2%的患者接受过免疫治疗，14.3%的患者基线伴脑转移。患者分别接受8.0mg/kg Q3W（n=31）和10.0mg/kg Q3W（n=25）剂量治疗，主要终点是研究者评估的ORR。在53例可评估疗效患者中，8.0mg/kg组和10mg/kg组患者的ORR分别为61.3%和50%，中位DOR为6.4个月和8.9个月，中位PFS为5.9个月和7.3个月。未观察到B7-H3表达与ORR之间的相关性。不良反应主要表现为血液学和胃肠道毒性。总人群≥3级治疗相关AE（TRAE）主要包括中性粒细胞减少（39.3%）、白细胞减少（33.9%）、淋巴细胞减少（25%）、血小板减少（17.9%）和贫血（16.1%）。

YL201在2024年ESMO大会上首次报告了治疗晚期实体瘤患者的1期研究结果[10]。其中共入组79例ES-SCLC患者，在剂量爬坡和剂量拓展阶段接受不同剂量治疗（以2.4mg/kg Q3W和2.0mg/kg Q3W为主）。33%患者基线伴脑转移，中位前序治疗线数为1线。ORR达到68.1%，中位PFS 6.2个月。主要的不良反应表现为血液学毒性，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板降低和淋巴细胞减少。51%的患者观察到≥3级TRAE。

DB-1311/BNT324在2024年ESMO Asia大会上报告了治疗晚期实体瘤患者的1/2期研究结果[11]。其中，共76例ES-SCLC患者分别接受了3mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、10.5mg/kg和12mg/kg剂量治疗，26.3%患者基线伴脑转，中位前序治疗线数为2线。6mg/kg(n=33)和9mg/kg(n=34)剂量的ORR分别为54.5%和58.8%，疾病控制率（DCR）分别为87.9%和91.2%。最常见TRAE包括恶心和血液学毒性。相比6mg/kg组，9mg/kg组不良反应发生率更高，≥3级TRAE分别为23.8%和51.9%。

MHB088C于2024年ASCO报告了治疗复发或转移实体瘤的1/2期研究结果[12]，≥3级TRAE发生率47.1%，主要为血液学毒性，没有观察到间质性肺病 (ILD)。31例ES-SCLC患者中的ORR达到61.3%。

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种钙信号传导转录因子。TROP2的上调对于癌症生长具有促进作用，在多种实体瘤中高表达。目前在ES-SCLC领域，靶向TROP2的ADC主要包括戈沙妥珠单抗（SG）、SHR-A1921等。

戈沙妥珠单抗在2024年WCLC报告了2期TROPiCS-03研究ES-SCLC亚组更新数据[13]。研究共入组43例ES-SCLC患者，接受戈沙妥珠单抗单药治疗，主要研究终点为研究者评估ORR。所有入组患者前序接受1次含铂化疗联合免疫治疗，46.5%为铂敏感。中位随访时间12.3个月，ORR达到了41.9%，DCR为83.7%。中位PFS为4.4个月，中位OS 13.6个月，对于铂敏感或铂耐药患者均显示出抗肿瘤活性，ORR分别为47.8%和35%。≥3级TEAE发生率为74.4%，最常见的为中性粒细胞减少、腹泻。

SHR-A1921在2024年WCLC大会中报告了治疗复发ES-SCLC的1期研究结果。共入组17例ES-SCLC患者，47.1%患者前序接受1线含铂治疗[14]。中位随访5.3个月，15例可评估患者中ORR达到33.3%，DCR为66.7%，中位DoR 4.4个月，中位PFS为3.8个月，3或4级TRAE的发生率为35.3%，主要包括口腔炎、恶心和呕吐。

癫痫相关同源物6（SEZ6）是一种1型跨膜蛋白，参与神经元发育。SEZ6主要在SCLC和高级别神经内分泌瘤中表达，在正常细胞中表达低。超过80% SCLC表达SEZ6，显示了在SCLC治疗中作为靶点的潜力。

ABBV-706在2024年ASCO大会中报告了1期研究中单药治疗剂量递增阶段数据[15]。共纳入23例SCLC患者，其中21例入组时为至少三线治疗，ORR达到60.9%，临床获益率（CBR）达到91.3%。≥3级TEAE发生率为77%，贫血和疲乏是最常见的血液学和非血液学TEAE。

DLL3是Notch受体家族的非典型配体，在超过80%的SCLC和神经内分泌肿瘤表面表达，在正常组织中几乎无法检测。此前研究显示，高DLL3表达可以抑制SCLC中的Notch信号传导，导致HES1和HEY1的下调，从而促进SCLC细胞的生长并促进其迁移[4]。然而此前，DLL3 ADC Rova-T的临床探索未能取得成功，不过随着靶向DLL3×CD3的双特异性T细胞连接器（BiTE）抗体Tarlatamab成功获得FDA批准用于ES-SCLC的后线治疗，该靶点的可行性已经得到验证，并再度引发关注。

ZL-1310在2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会中报告了正在进行的1a/1b期研究单药治疗剂量递增部分的数据[16]。25例ES-SCLC患者分别接受四种剂量（0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg和2.4mg/kg），≥3级TEAE发生率40%，ZL-1310相关≥3级TEAE发生率为20%。最常见TEAE包括血液学和胃肠道不良反应。19例患者至少接受过一次治疗后评估，ORR为74%。

ADC集精准治疗的靶向性和化疗药物的高效杀伤肿瘤细胞的作用于一身，展现了无限潜力，成为发展最快的肿瘤治疗方法之一，尤其成为难治性肿瘤的希望。复发SCLC的治疗一直以来都是临床棘手难题。虽然新型化疗药物芦比替定，DLL3xCD3 BiTE通过2期研究获得FDA的加速获批为复发SCLC提供了新的治疗选择，但有待3期临床研究验证进一步验证，复发SCLC治疗的仍存在巨大未满足的临床需求。

ADC作为SCLC治疗的下一个突破口，2024年取得了令人瞩目的进展。其中靶向B7-H3的ADC在SCLC的结果不断涌现，I-DXd、HS-20093和YL201齐头并进。从目前已报道数据来看，纳入的患者绝大数为3线及以上治疗的患者，靶向B7-H3的ADC对复发SCLC的ORR可以达到50%以上，中位PFS也超过了5个月，目前I-DXd和HS-20093公布了OS的数据，中位OS近1年，对于既往经多线治疗的SCLC，靶向B7-H3的ADC展现了充满前景的疗效，在安全性方面主要为血液学毒性和胃肠道反应，具有良好的耐受性。现有初步数据均支持B7-H3 ADC在复发ES-SCLC的进一步探索。值得一提的是，I-DXd、HS-20093两款药物的研究中既往接受免疫治疗的患者超过70%，YL201的研究中既往免疫治疗的患者更是达到95%，在越来越多患者接受免疫治疗的情况下，靶向B7-H3的ADC仍然可能是有效的治疗选择。

另外I-DXd和YL201这两款药物的研究关注了SCLC脑转移人群的疗效问题。目前仅I-DXd报道了颅内疗效，I-DXd颅内的ORR超过50%，系统ORR为61.1%（12mg/kg）；LY201对基线有脑转移患者的系统应答达到52.2%，但没有报告颅内应答情况。这项结果提示靶向B7-H3的ADC能够透过血脑屏障，对颅内肿瘤也有良好的控制。同样是大分子的BiTE塔拉妥单抗也报告了23例基线存在脑转移患者的接受10mg 塔拉妥单抗治疗系统的ORR也到达52%，中位OS达到 14.3个月，17例有颅内可评价病灶的患者接受塔拉妥单抗治疗颅内应答率也可以达到59%。提示B7-H3的ADC和BiTE可能是存在脑转移的复发SCLC充满前景的治疗选择。

正是基于前期强劲的疗效和可耐受的安全性，三款B7-H3的ADC纷纷启动二线治疗SCLC的3期研究：I-DXd（IDeate-Lung02，NCT06203210）、HS-20093（ARTEMIS-008，NCT06498479）、YL201（NCT06612151）评估ADC单药对比标准二线治疗的疗效，IDeate-Lung02研究对照组选择了拓扑替康，芦比替丁或者氨柔比星，中国主导的两项3期研究都选择了拓扑替康。ADC进入SCLC临床实践的脚步正在逐渐提速，期待研究数据的早日公布，为患者带来新的选择。

除了靶向B7-H3的ADC，靶向TROP2的ADC: 戈沙妥珠和SHR-A1921在SCLC领域的探索也拉开序幕，Sacituzumab Govitecan选择一线免疫联合化疗进展的二线SCLC人群, Sacituzumab Govitecan二线治疗免疫进展的SCLC有效率也在到达40%左右，OS超过1年，即使是耐药复发患者的有效率也到达35%，正是基于这样积极的数据，2024年12月FDA授予sacituzumab govitecan突破性疗法认定，靶向TROP2的ADC成为SCLC二线治疗颇具潜质的新选择。而靶向DLL3的ADC:ZL-1310和靶向SEZ6的ADC ABBV-706在SCLC的1期结果令人鼓舞，能否冲出重围还需要进一步研究。

除了在复发ES-SCLC的单药治疗，ADC也在不同治疗模式或人群上开展了广泛的临床探索，布局全面，令人期待。

前线治疗：I-DXd公布了一项多中心、开放标签的1b/2期IDeate-Lung03（NCT06362252）研究，以评估I-DXd联合阿替利珠单抗±化疗一线诱导或维持治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。Sacituzumab Govitecan也选择联合免疫在ES-SCLC进行维持治疗的探索。而HS-20093则开展了一项3期研究（NCT06526624），以评估HS-20093对比积极监测在LS-SCLC患者放化疗后巩固治疗中的应用。

联合治疗：随着SCLC领域新药的不断涌现，联合治疗也势必成为探索方向之一。以B7-H3和DLL3靶点为例，两者均在SCLC高表达，ADC与BiTE的作用机制不冲突，二者目前在研究中观察到的不良反应谱重叠较少。未来是否可以探索联合治疗的可能性？

随着不同靶点ADC数据的不断披露，我们对于ADC在SCLC的应用越来越了解，相信ADC在SCLC能有更广阔的空间，惠及更多患者。

在临床研究“高歌猛进”的同时，ADC的更精准的应用也给临床医生带来更多需要进一步探索的空间。

生物标志物：在提高整体疗效的同时，疗效预测的生物标志物依然是临床关注的问题。HS-20093在ARTEMIS-001研究中并未观察到B7-H3表达与ORR间的相关性。这点和I-DXd之前报道的初步结果类似。

ADC是一类新型的药物，它快速进入临床，为患者带来获益；但反过来，临床医生对它的认知仍然有限。有别于传统化疗、靶向治疗或免疫治疗，ADC药物对生物标志物的探索才刚刚起步。目前部分探索中的ADC药物，蛋白表达高低与疗效并未观察到一致性。既往cut-off值设定是否合理？传统IHC检测检测和判读是否满足ADC药物生物标志物探索的需求？是否有载荷相关的潜在生物标志物？今年TROP2 ADC Dato-DXd报道了TROPION-Lung01研究中通过定量连续评分法（QCS）计算的TROP2归一化膜比值（NMR）预测Dato-DXd疗效的探索性分析，引发了临床对于ADC药物生物标志物检测的热烈讨论。目前SCLC处在临床阶段的ADC药物众多，针对的靶点各不相同。医药公司与临床研究者应密切合作，积极开展相关的转化研究，为ADC药物未来的探索提供更多信息。

治疗顺序：随着治疗药物逐渐丰富，治疗策略的多样化，ADC与其他药物的联合必然成为一种趋势，尤其是联合免疫，联合分子靶向药物的最佳应用顺序也值得探索。另外现有的ADC绝大部分载荷都采用TOP1抑制剂，那么同类型载荷但不同靶点的ADC如何应用？不同ADC药物的耐药机制如何影响临床用药？对于不同个体状态的患者，应该制定怎样的个体化治疗模式？未来都将是ES-SCLC的精准治疗中的重要问题。

ADC的毒性问题：虽然ADC在疗效方面展现了优势，但毒性依然值得关注的问题。关注抗原依赖的在靶毒性和非依赖的脱靶毒性，除了优化ADC的设计，优化ADC剂量，通过非侵入性方法监测，对ADC常见毒性的早期识别和有效的管理，对预防和减轻相关毒性至关重要。

2024年让我们看到了ADC药物在SCLC领域令人欣喜的进展，我们期待未来有更多ADC药物在SCLC领域开花结果，为SCLC患者提供更丰富的治疗选择。