【论坛】解密制剂开发设计策略：2017年CPhI CRO&CMO论坛

对于新分子药物研发，从临床前研究到新药申报上市整个过程，选择一个跟研发进展相匹配的制剂开发策略是至关重要的。换言之，药物的制剂开发必须符合“预期之目的”。例如，对于临床前毒理研究阶段，需要考虑适当的剂量范围以及相对简便的剂型，以利于按照方案进行大鼠、小鼠等动物试验。对于临床I期“首次用于人体”的研究阶段，药物的制剂开发策略应围绕剂量及剂型，提升药物吸收部位的药物吸收/暴露，开发一种简便、快速且稳定的剂型，以快速进行概念验证。对于临床II期试验，药物制剂开发策略通常，要研究I期临床药物剂型（例如胶囊）向II期临床药物剂型（例如片剂）的转变，及任何所需的桥接试验，并应制定生产稳定剂型的方案以用于更大规模更长期的临床研究（视药物的适应症为准）。

对于III期临床试验，药物的制剂开发策略极为关键，因为这个阶段决定了药品上市后的剂型和处方构成，生产工艺也会在III期临床/注册批次中确定下来，上市后任何 变更都不会获得任何法规机构的批准，如确有必要变更也需试验验证并进行重新审批。因此采用“质量源于设计（QbD）”的理念进行药物处方与生产工艺的研发至关重要。对于仿制药研发，制剂开发策略需要考虑剂型、处方构成及生产工艺，并与原研产品保持一致，以提升生物等效性试验的通过率，尽快获批上市。

一直以来，培森（Patheon）是药物制剂开发的领军者，我们为全球客户提供制剂研发和生产服务以推进临床研究速度，提供优质低价产品。

仿制药剂型开发需要制剂科学家确认合适的辅料及恰当的用量/配比，并开发生产片剂/胶囊剂的工艺流程，且要通过体外等效性及体内等效性试验证明与原研产品有相同的性能，只有这样才被认为是与原研药物是治疗等效的。

辅料的选择及其等级也会影响到产品的加工性能。例如，不同等级的微晶纤维素具有不同的颗粒尺寸、水分含量、粒度分布以及其他物理特性（如密度），这些特性会影响到原料药的流动性、可压性以及混合均匀度。不同等级的粘合剂例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）或者聚乙烯吡咯烷酮（PVP），根据其粘度等级具备不同的粘合特性，这些特性将能影响药物片剂的制备以及药物在模拟人体pH媒介中的溶解释放性能。

开发控释/缓释剂型需要对关键辅料（例如高分子聚合物）的质量以及用量进行更优选择，以开发与原研药物相同的释放性能，满足生物等效性试验要求。培森（Patheon）在仿制药制剂研发领域经验丰富，帮助很多客户开发产品通过生物等效性试验要求并成功上市。

面向全球市场进行新药研发，无论是仿制药还是新分子实体药物都需要符合全球法规对质量及法规的要求。产品研发所选辅料应符合全球相关质量要求，例如美国药典、欧洲药典、日本药典等专论对规格的要求。辅料供应商应有 “药品主文件（DMF）”，且需要通过制剂厂质量代表的审计/确认。处于研发阶段的新药应使用主要目标市场（美国、欧洲、日本、中国或其他市场）认可的辅料。

产品的研发策略应考虑到全球法规的要求，例如人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）指导原则对原料药、制剂及稳定性的要求，及关于制剂全球认可的研发规程与指导原则，例如质量源于设计（QbD）理念的应用等。

面向全球市场的制剂开发或注册申报的生产厂需准备接受全球法规机构的审计、审查，例如美国食品及药物管理局（FDA）、欧洲药品评估局（EMEA）、国家卫生监督局（ANVISA，巴西）、药品和医疗器械管理局（PMDA，日本）、食品药品安全部（MFDS，韩国）。

对于简略新药申请与新药申请，从研发开始到CMC申报资料提交，符合全球法规要求非常关键。我们需要选择全球认可的辅料，且开发能在不同生产工厂放大至商业化供应规模的稳定的制剂及生产工艺。

对于一个系统化开发的产品，在CMC申报资料中有关其研发报告、稳定性报告及其他部分对其主要构成如药物活性成分、制剂、包装、稳定性及其他研发内容进行规范的撰写及编辑是获得全球市场审核与批准的关键。

拥有在全球不同市场原料药及制剂申报经验的专业团队同样非常重要。专业的技能知识、丰富的行业经验，以及按照全球质量健康与安全指南和其他法规申报要求对员工进行培训，将有助于制药公司面向全球市场进行产品研发并进行注册申报。