谢可教授：创新驱动精准治疗，HER2阳性晚期胃癌治疗策略新突破

谢可教授：回顾2024年，我们在胃癌领域取得了诸多成果，并进行了一系列的盘点与总结。同时，对于即将到来的2025年ASCO GI大会，我们也期待在胃癌领域能带来更多令人瞩目的数据和创新突破。在中国，多数胃癌患者在确诊时已处于中晚期，其治疗机会有限，生存预后也难以令人满意[1]。随着胃癌进入精准治疗时代，我们已明确区分出HER2阳性和HER2阴性两类人群。对于HER2阴性患者，化疗联合免疫治疗已确立为一线标准治疗方案。然而，对于HER2阳性患者，尽管TOGA研究开启了抗HER2靶向治疗时代，证实了曲妥珠单抗联合化疗能够显著改善患者的生存预后[2]，但这仍未能满足临床需求。因此，在HER2阳性胃癌治疗领域，我们迫切需要更多新型药物和治疗策略来进一步改善患者的生存预后。在即将到来的ASCO GI会议上，我尤为期待有关HER2阳性胃癌的临床研究，希望这些研究能够为这一领域的患者带来新的突破和希望。

谢可教授：在HER2阳性胃癌治疗领域，靶向HER2的单克隆抗体药物的研究中，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，已经取得了显著的成果。但在单靶点治疗中，抗体药物的疗效高度依赖于抗体的结合能力和特异性。随着治疗的推进，患者体内可能会产生综合抗体，这不仅会削弱单抗药物的抗肿瘤活性，还可能导致耐药现象的出现。实际上，我们更为关注的是抗体偶联药物（ADC），其设计理念则更为先进和复杂。近年来，抗HER2 ADC药物不断更新迭代，巧妙地结合了抗体的高特异性精准靶向、连接子的高效传递以及细胞毒性药物的强效杀伤能力，抗体负责精准识别并结合肿瘤细胞表面的靶点，连接子则确保细胞毒素能够快速、稳定地被递送至肿瘤细胞内部，而细胞毒性药物则发挥其强大的抗肿瘤作用，这种“三合一”的设计实现了对肿瘤细胞的高效精准打击，同时最大限度地减少了对正常细胞的损伤，展现出高效低毒的优势，同时通过其独特的旁观者效应进一步增强了对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，抗HER2 ADC药物的研发和应用已成为近年来肿瘤治疗领域的热点方向。

从HER2 ADC药物的研发历程和相关数据来看，其在HER2阳性晚期胃癌治疗领域取得了显著进展，包括维迪西妥单抗（RC48）和德曲妥珠单抗（T-DXd；DS-8201）等。T-DXd作为这一领域的佼佼者，已经在多项研究中展现出卓越的疗效和良好的安全性。以2024年ESMO年会公布的DESTINY-Gastric03（DG03）研究数据为例，T-DXd 6.4 mg/kg剂量下联合含氟化疗组，在HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗中的确认客观缓解率（cORR）显著提升，高达78%，同时中位无进展生存期（mPFS）延长至20个月，中位总生存期（mOS）为23个月；此外，T-DXd 6.4 mg/kg联合化疗和帕博利珠单抗组的cORR为58%，mPFS为10个月，mOS为23个月，均展现出良好的应用前景[3]。此外，可以看到5.4mg/kg剂量组的数据，依然能够保持与6.4 mg/kg剂量组相当的ORR，且其副反应大幅下降。

在即将到来的ASCO GI大会上，5.4mg/kg剂量组的PFS及OS数据将得到公布，非常期待其安全性良好的情况下的疗效数据。

谢可教授：目前抗HER2治疗联合化疗和免疫治疗已成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的标准方案。然而，尽管KEYNOTE-811研究在HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索取得了一定进展[4]，但在深入分析数据时，我们发现这些治疗方案仍未能完全满足临床医生的期望。因此，将后线治疗模式前移至前线治疗，成为当前研究的重要方向之一。

DG-03研究旨在评估T-DXd单药和联合疗法在HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。研究分为剂量爬坡和剂量扩展两部分，Part1纳入含曲妥珠单抗的方案≥1线治疗后进展的HER2阳性患者；Part2、Part3a、Part4a纳入初治HER2阳性患者；Part3b、Part4b纳入初治HER2低表达患者（ICH 2+/ISH-或IHC 1+)。

Part1部分关注既往经治患者的治疗结局，而Part2和Part3部分则探索了不同的联合治疗模式，包括单药治疗和抗HER2联合治疗模式。这些探索不仅符合临床需求，还涵盖了免疫联合治疗和其他新型药物的联合应用，复制了临床中所有可能的联合治疗模式，包括化疗方案的组合。因此，DG03研究的数据对于指导临床中不同场景、不同人群的治疗方案优化具有重要意义。

尤其值得关注的是Part3部分，它探索了HER2低表达患者的治疗效果。由于HER2 IHC 3+和HER2 IHC 2+/ISH+的患者毫无疑问将从抗HER2联合治疗中获益，但HER2阳性患者比例仅为10%左右， 因此，HER2低表达患者是否也能从ADC药物中获益是非常值得探讨的问题。我们希望在胃癌中也能复制出乳腺癌中HER2阳性患者的生存数据，这不仅是对治疗模式的探索，更是对提高患者生存获益的期待。

谢可教授：不论是ASCO还是ASCO GI，都秉持“以患者为中心”的核心宗旨，致力于推动医学研究与实践。在胃癌治疗领域，我们已迈入精准治疗时代，其中，基因检测成为关键。通过基因检测技术，可将患者进行分子分型，分为HER2阳性/阴性、CLDN18.2阳性/阴性以及PD-L1高表达/低表达等不同群体，从而实现对患者人群的精准细分。

在细分基础上，依据基线特征进行分层治疗至关重要。对于HER2阳性患者，拷贝数检测尤为关键。尽管目前主要依据HER2 IHC 3+、2+、1+或FISH检测等指标，但在药物可及性允许的情况下，更应关注拷贝数，以筛选出优势获益人群。深入了解这些信息，可为治疗方案优化提供有力依据，实现真正以患者为中心的个体化治疗，这也是我们的核心目标。

实现人群细分与方案优化后，还需注重胃癌治疗过程中的全程管理。胃癌患者多为中晚期，常伴有营养不良、贫血、耐受性差等问题。因此，在治疗全程中，需严格管控营养状况，纠正贫血，同时关注骨髓的管理。只有做好精准检测、人群细分、方案优化与全程管理，才能使临床研究成果更贴近实际，让患者从抗HER2治疗中获得更好的生存预后，实现长期生存。