在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）曾掀起一场革命，但耐药性和实体瘤渗透难题始终如影随形。尤其对于脑肿瘤患者，血脑屏障（BBB）如同一道“铜墙铁壁”，让90%以上的药物铩羽而归。
近日，中山大学药学院（深圳）高艳锋团队在Nature Communications上发表研究显示，该团队开发出一种名为Pep-TACs的共价肽基溶酶体靶向降解平台，用于癌症免疫治疗。
近十年间，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为肿瘤治疗领域的重大突破，通过阻断肿瘤免疫逃逸机制显著增强机体抗肿瘤应答，现已成为临床肿瘤学中不可或缺的治疗策略。
目前肿瘤治疗药物中最闪耀的明星无疑是ICI中的抗PD-1/PD-L1单抗。
PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。PD-1/PD-L1抑制剂分别与PD-1或PD-L1结合，阻止PD-1与PD-L1之间的相互作用，恢复免疫细胞的识别和杀伤作用，避免肿瘤细胞的免疫逃逸（图1）。
图1. PD-1和PD-L1单抗的作用机制
自2011年首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获FDA批准以来，全球制药企业相继推出多款靶向PD-1/PD-L1通路的创新药物，这些制剂通过重塑肿瘤微环境中的免疫识别机制，成功将多种恶性肿瘤的一线治疗方案推向新高度。截至2024年底，
中美目前获批的ICIs共有24款
，13款PD-1，7款PD-L1，1款PD-1/CTLA-4，2款CTLA-4，1款LAG-3药物。其中，美国获批的ICIs类药物有13款，7款PD-1，3款PD-L1，2款CTLA-4，1款LAG-3药物；而我国获批的ICIs类药物有18款（图2），10款PD-1，6款PD-L1，1款CTLA-4，1款PD-1/CTLA-4。
然而，
随着临床应用的深入，耐药性和实体瘤渗透难题逐渐凸显，成为制约其进一步发挥疗效的关键障碍（图3）。
耐药性问题使得原本有效的药物逐渐失去作用，肿瘤细胞重新获得生长和扩散的能力。与此同时，实体瘤渗透难题也极大地限制了免疫检查点抑制剂的疗效。
图3. 针对PD-1通路的抗体疗法的耐药机制
传统靶向蛋白降解技术（如PROTACs）主要依赖泛素-蛋白酶体系统，但无法有效清除细胞外蛋白以及膜结合蛋白（占人类基因编码的40%）。
2020年7月，来自斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi教授研究团队开发出一种溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）技术，通过将靶蛋白与溶酶体受体（如M6PR）结合，实现膜蛋白降解（图4）。
图4. LYTACs作用机制
LYTAC是一种双功能分子，有两个结合域，一端是与细胞表面跨膜受体CI-M6PR结合的低聚糖肽基团，另一端是一个与靶蛋白结合的抗体或小分子。这两个结合域通过一个化学linker连接起来。在质膜上形成的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中，之后靶蛋白被降解。
图5. 鉴定LYTAC介导的膜蛋白降解的细胞决定因素
2023年10月，Carolyn R. Bertozzi教授在Science期刊上发表最新研究，揭示了LYTAC更详细的调控机制（图5）。研究发现，细胞表面CI-M6PR的很大一部分被内源性甘露糖6-磷酸（M6Ps）修饰的糖蛋白占据，意味着LYTAC无处可结合。通过抑制M6P的生物合成，导致细胞表面未被占用的受体的比例增加，进而CI-M6PR-LYTAC-靶蛋白复合物内化增加。
然而，LYTACs存在三大致命缺陷：
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合成困难
：
LYTACs属于抗体-小分子偶联物，其合成工艺难度高，增加了研发成本和生产难度，限制了其大规模生产和临床应用。
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肿瘤渗透性差
：
基于抗体的LYTACs在穿透实体瘤时存在困难。实体瘤具有复杂的结构和微环境，包括致密的细胞外基质、异常的血管系统等，这些都阻碍了LYTACs进入肿瘤内部发挥作用，影响其对肿瘤细胞内靶蛋白的降解效果。
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血脑屏障穿透力弱
：血脑屏障是人体为保护大脑而形成的一种特殊结构，它严格限制了许多物质进入大脑。LYTACs难以穿越血脑屏障，这使得其在治疗脑部疾病，如脑肿瘤时受到极大限制，无法有效作用于脑部的靶蛋白。
多种缺陷使得LYTACs在临床研究和应用中面临诸多挑战，阻碍了其进一步的发展和推广。
为了解决现有膜蛋白降解技术的不足，中山大学高艳锋团队另辟蹊径，他们发现，转铁蛋白受体（TFRC）在肿瘤细胞和血脑屏障内皮细胞中高表达，且具有高效循环特性。以此为突破口，
团队设计出基于TFRC的共价肽降解平台——Pep-TACs
，用于癌症免疫治疗，为解决膜蛋白降解和癌症治疗难题提供了新方向。
研究人员通过引入长柔性芳基磺酰氟基团，将具有结构稳定和高亲和力、能特异性靶向TFRC的D-构型肽DT7，与靶向目标蛋白（如PD-L1）的共价肽OPBP1通过连接子相连形成嵌合肽
（chimeric peptide）
。研究人员发现DT7和OPBP1相连形成的嵌合肽可以强效结合TFRC和PD-L1，并诱导TFRC过表达的肿瘤细胞进行内吞作用。考虑到芳基磺酰氟基团（ASF）缺乏柔性长侧链会限制反应半径，引入带长柔性侧链的D-赖氨酸（k）对ASF进行修饰得到k-ASF，并将其替换到靶向PD-L1的肽段上，合成一系列能与PD-L1共价结合的Pep-TACs，如f12x、s11x、y10x和v9x等，以此构建出可促进靶蛋白有效降解的Pep-TACs平台（图6）。
Pep-TACs通过TFRC介导的溶酶体靶向内吞机制，促进靶蛋白降解。
实验显示，其能显著降低肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞上PD-L1的表达，增强T细胞功能和巨噬细胞的肿瘤吞噬作用。
在多种肿瘤模型中，Pep-TACs引发显著抗肿瘤免疫反应，且能穿过血脑屏障（图7），抑制脑肿瘤生长，延长小鼠生存期，还可诱导肿瘤特异性免疫记忆。
Pep-TACs的诞生，标志着靶向蛋白降解技术迈入“膜蛋白时代”。
相比传统的LYTACs，Pep-TACs具有独特优势，如不受内源性配体竞争影响、可广泛靶向多种癌症、能穿过血脑屏障等，为膜蛋白降解提供了更高效、更具特异性的工具，推动了该领域技术的进步。
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