昨天，一位朋友突然向我询问是否认识XX公司的人，说一位患者自行进行了该公司的肿瘤基因检测，并带着检测报告前来他们医院就诊。在查看报告时，她遇到了一些难以理解的部分，希望能够联系检测公司进行咨询。
然而，尝试多次后，她发现公司的电话无法取得联系。对于这家公司，我了解有限，无法协助建立联系，因此，我便协助她解读了这份基因检测报告。
浏览这份报告后，我感觉这个报告跟专业就不沾边，且容我吐槽几点。
部分截图
缺乏临床诊断信息，不清楚患者肿瘤类型，后续的证据等级划分又将以何为依据？
接着看，患者被检出携带EGFR E709A突变和EGFR G719C突变，这些被归类为Ⅰ类突变，凭啥？
我想请问"本癌种"具体是哪个癌种？据我所知，EGFR突变的药物治疗批准并未涵盖实体瘤适应症。
从报告推荐的药物及其证据等级来看，显然是按照非小细胞肺癌的治疗逻辑来编写的。然而，我不得不要提出疑问，报告一开始就缺失了关键的临床诊断信息，那么基于非小细胞肺癌的治疗逻辑来编写报告又有何根据？
难道EGFR E709A突变和EGFR G719C突变仅仅只在非小细胞肺癌中发生吗？如果是这样，它们是否可以被视为辅助诊断的标志物？有没有依据？
遗憾的是，后续报告中对于诊断和预后的相关提示里头完全是一片空白，说明是没有依据的。那么，这份报告的逻辑性完全经不起推敲。
一份专业的报告应当遵循特定的逻辑框架进行临床解读。如果缺乏这种逻辑性，那么我认为这份报告难以称之为专业。
问题的核心非常明显：报告的开端遗漏了关键的临床诊断信息，这直接导致后续的所有分析都缺乏了必要的证据基础——要么应该跟患者确认好临床诊断信息，要么按照实体瘤的通用标准进行分析，而不是非小细胞肺癌。至于报告中其他的一些不足之处，我就不一一列举了，因为仅凭现有的问题，就已经令人相当头疼。
另外，报告中缺失的临床诊断信息也正是我想强调的，解读报告的首要步骤就是
必须明确样本或病理的相关信息。
如果仅仅将一份报告交给我，却没有任何患者背景资料，我根本无法进行有效的解读。
须知，每一份报告背后都代表着一位患者，每一个患者的情况都是独特的。
即使是同一种类型的癌症，比如非小细胞肺癌中的肺腺癌，我们也需要知道患者是处于早期还是晚期，是初次治疗还是已经接受过治疗。不同的病情阶段和治疗历史，决定了治疗策略的差异性。
因此，在进行报告解读时，我们必须确保拥有完整和准确的临床信息，以便能够为患者提供最合适的治疗方案和建议。
关于后续的步骤，我个人认为《二代测序临床报告解读指引》这一共识文件已经为我们提供了极为明确的解读流程，这也是我在解读报告时所严格遵循的逻辑框架。
我们界定这份报告患者临床诊断是肺腺癌，初治，解读如下：
患者检测结果显示EGFR E709A突变和EGFR G719C突变，均为阳性突变，表明存在明确的体细胞突变。另外，该患者情况属于多个变异类型，并包含已知的驱动突变（可理解为驱动肿瘤生长的突变）。
其中，EGFR G719C突变归类于G719X突变系列。G719X突变是EGFR基因18号外显子中最普遍的突变形式，包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V、G719E六种独立的突变类型，其中G719A、G719C、G719S较常见，分别指18 外显子719位的甘氨酸被丙氨酸（A）、半胱氨酸（C）或丝氨酸（S）所替换。
目前的美国国家综合癌症网络 （NCCN） 指南推荐阿法替尼或奥希替尼作为携带EGFR G719X突变的晚期NSCLC患者的首选一线治疗策略
，其次推荐厄洛替尼、吉非替尼或达可替尼。
EGFR E709A突变归类于EGFR E709X突变系列，约占所有EGFR突变的1.5%，涵盖了E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、E709D、E709Q等七种不同的突变类型，其中以E709K、E709A和E709G最为常见。
对于EGFR E709X突变，NCCN指南并未明确给出药物治疗的具体建议。尽管如此，我们在制定治疗方案时，仍需仔细评估这一突变对药物选择可能带来的影响。
在深入查阅相关文献后，我搜集到了一些有价值的参考资料。
在一项大型队列研究中，筛选了4,228名接受靶向下一代测序（NGS）检测的初治肺癌患者，并回顾性地纳入了68例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者均携带EGFR p.G719X突变。本研究旨在评估这些患者对阿法替尼（n=37）和第三代EGFR-TKI（n=31）的治疗反应。同时，研究还建立了一组稳定表达EGFR p.G719A突变的Ba/F3细胞系，以探讨它们在体外对EGFR-TKIs的反应性。
数据表明，EGFR E709X突变是EGFR G719X突变型NSCLC中最常见的伴随突变，发生率约为30%。这一伴随突变对接受第三代EGFR-TKI治疗的患者预后产生了显著的负面影响（G719X/E709X对比G719X；客观缓解率（ORR）：0.00%对47.62%，P < 0.001；中位无进展生存期（mPFS）：7.18个月对14.2个月，P = 0.04）。
相反，对于阿法替尼的治疗效果，EGFR p.G719X/E709X突变患者与EGFR p.G719X突变患者之间并未观察到显著差异（G719X/E709X对比G719X；ORR：71.43%对56.67%，P = 0.99；mPFS：14.7个月对15.8个月，P = 0.69）。
体外实验进一步揭示了在第三代EGFR-TKI处理后，表达EGFR p.G719A/E709K突变的Ba/F3细胞对EGFR磷酸化的耐药药物敏感性较高，且抑制作用相对较弱。
结论：同时存在的EGFR p.E709X突变导致了EGFR p.G719X突变患者对第三代EGFR-TKIs产生原发性耐药，然而，这些患者对阿法替尼依然保持敏感。因此，治疗策略应依据患者是否共存EGFR p.E709X突变的状态进行个性化调整。
综上所述，针对EGFR G719C突变合并EGFR E709A突变的患者，阿法替尼应作为首选药物。
EGFR E709A突变和EGFR G719C突变，这两种突变类型归属于EGFR基因的罕见突变范畴。所谓EGFR基因的罕见突变，是指除了EGFR基因19号外显子的缺失（19del）和21号外显子的L858R点突变之外的其他EGFR突变，它们的发生率大约占所有EGFR突变的10%。
相对应地，EGFR 19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R突变被视为EGFR的常见突变，也称为EGFR经典突变，其发生率大约为90%。这两种突变对当前的第1至第3代EGFR-TKI靶向药物表现出较高的敏感性，平均反应率约为74%，因此，它们也被称作EGFR“敏感突变”。
相较于EGFR敏感突变，EGFR罕见突变对EGFR-TKI靶向药物的反应率普遍偏低。此外，第二代EGFR-TKI药物，如阿法替尼，在治疗某些EGFR基因罕见突变时，其活性可能优于第一代EGFR-TKI。不同的罕见突变类型，或者同一罕见突变的不同位点，可能导致对靶向治疗的反应性有所差异。
此外，EGFR罕见突变往往出现在复合突变中，而这些不同的复合突变组合对EGFR-TKI的治疗效果也会表现出不同的反应。
例如，S768I突变有可能增强对EGFR-TKI的敏感性。研究表明，携带G719X-S768I突变的患者相较于L858R-S768I突变的患者，其客观反应率有所提升（分别为74.9%和60.0%）。
