ADC虽然设计目标是成为魔法子弹、但实际应用中还更像是大规模杀伤武器（WMD），与化疗比疗效确实有较大提升但毒副作用区分不大。我们这个系列文章已经从不同方面解析了这个骨感现实的根源，今天说一下魔法子弹这个简明纲领性提法与肿瘤治疗复杂现实的冲突。
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魔法子弹是个轻敌的比喻
Naming is framing，虽然专业药物设计者会根据实验数据反馈设计ADC药物，但魔法子弹这个比喻过度简化了ADC药物面临的复杂现实、可能潜移默化地误导设计者。魔法子弹从字面看有几层含义，魔法代表可精准击中目标、子弹多数人的理解是一个迅速而彻底的杀伤手段，同时一般人理解子弹不能连续杀伤、而是一颗子弹杀伤一个目标，这些性质都与ADC工作机制有很大偏离。ADC和多数抗癌药一样与肿瘤交战在多数场景疲于奔命处于下风、能接几招暂时牵制肿瘤扩张已经很不容易，这些乐观设想更像抗日神剧里的桥段。
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魔法子弹难以通过ADC实现
几个原因令ADC难以成为魔法子弹。真正肿瘤特异抗原几乎没有，这是CAR-T这样更接近魔法子弹疗法在实体瘤举步维艰的原因之一。由于肿瘤组织的恶劣环境，ADC药物分子很难找到所有抗原阳性肿瘤细胞。ADC即使准确找到抗原阳性肿瘤也无法马上杀掉肿瘤，因为ADC一般认为是个前药、需要一系列步骤才能激活。毋庸置疑ADC药物本身和释放的毒素在肿瘤都有一定程度蓄积，除了临床前大量数据、人体临床疗效和荧光标记也支持这个结论。但是更详细的研究显示内吞、溶酶体降解、毒素滞留时间等因素影响了毒素在肿瘤的AUC。比如一个荧光标记研究使用了恒定、酸性敏感、和酶水解激活三种荧光探针，发现内吞、溶酶体降解都消耗了部分抗体-抗原结合的自由能，ADC蓄积不能全部转化为毒素蓄积[1]。
ADC即使100%在肿瘤释放了毒素也不一定就能高效完成肿瘤杀伤，因为毒素未必有足够耐心、可能在完成杀伤前外溢到正常组织和血液中。药物杀伤肿瘤是个生物过程，要与肿瘤细胞的反杀伤机制如DNA修复打持久战。但毒素外溢是个物理过程，速度要快很多。所以ADC不是射向肿瘤的一枪致命子弹，更像是一支且战且退的小分队、离开肿瘤也会对正常组织犯下一些战争罪。极端情况肿瘤组织成为一个ADC毒素的卸载车间，毒素卸载后脚没沾地就回到血液、导致肿瘤自由毒素AUC无显著提升。
更特异的抗体、更高水平抗原并不能解决所有这些问题。一个改进的可能是用不需激活就可以起效的毒素、更充分利用抗体与抗原的结合，射程较远的核素是个明显的选择。ADC虽然设计是前药，但不一定非得毒素与抗体分离才能起效、GLP1激动剂与Fc融合后仍然保持活性，靶向微管的毒素如果链接方式不影响活性或许不用在溶酶体排队就可以开始杀伤。不可逆抑制剂或长koff配体只要与靶点短暂结合就可以产生持久效应，如同降龙十八掌一招就让敌人遭受内伤、不用反复出拳敌人也难逃一死。
但这些改动可能带来更严重的脱靶毒性，因为人体演化出一整套不依赖靶点的非特异抗体代谢降解机制、杀伤效率的提高也同样适用于正常细胞。解决脱靶毒性可以通过降低ADC非特异内吞来缓解，但是目前看非特异内吞效率低于ADC的小分子偶联药物和多肽偶联药物MTD也没有显著提高。一个原因可能是虽然这些偶联药物理论上会被胞内酶裂解，但实际上胞内胞外切断链接子能力的差异并没有我们希望的那么大，偶联药物即使没有任何进入正常细胞的路径如果不能及时清除也最终会被胞外机制裂解、导致毒素脱落。要解决这个问题又需要优化代谢稳定性和清除率，迫使偶联药物或者通过靶点快速进入肿瘤细胞、或被及时被清除。
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魔法子弹真的更安全有效吗？Careful what you wish for
CAR-T更接近魔法子弹，但目前为止安全性和疗效在实体瘤都不能与ADC相提并论，正常组织表达少量靶点或与靶点结构类似的其它抗原都在临床试验中造成过伤亡事故。肿瘤恶性程度再高也是来自正常细胞、与正常细胞非常相似，但同时肿瘤又高度异质、即使同一患者的不同肿瘤细胞之间也各不相同。这个悖论令肿瘤治疗非常困难，只在肿瘤细胞表达的特异抗原不存在、在每个肿瘤细胞都有足够表达的抗原也不存在，所以只杀死表达靶点抗原细胞、而不拿靶点抗原阴性细胞（包括肿瘤和正常细胞）一针一线的真正魔法子弹无论疗效和安全性都不一定优于现在的ADC。
现在的ADC虽然被正常细胞内吞普遍但毒性尚可接受是因为毒素稳态分布时在正常细胞与肿瘤细胞之间有一定治疗窗口、而不是完全因为优先进入了抗原阳性细胞，如果DXd真是六亲不认那么Enhertu杀死HER2低表达乳腺癌细胞之前早已经血洗了肝、肾等正常组织。同时新一代ADC如Enhertu借助旁观者杀伤效应也可以杀死一部分抗原阴性肿瘤细胞，疗效反而超越了纪律严明的老炮T-DM1。肿瘤增殖速度快于正常组织，除非能斩草除根否则卷土重来不可避免、杀伤本身就通过AiP（凋亡诱导增殖）等效应促进肿瘤再生。抗原阳性肿瘤未必比抗原阴性肿瘤恶性程度更高，只清除抗原阳性肿瘤可能会增加让肿瘤组织更加无法无天。
