吸入制剂
吸入给药是防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病的首选给药方式。常见的吸入给药制剂包括压力
定量吸入剂、干粉吸入剂和雾化吸入剂。与前两者相比，雾化吸入剂具有处方简单、剂量灵活性好、吸入效果受吸气模式影响较小等特点。并在最近十几年单取得了快速发展，由过去仅在医院使用逐渐向便携化、智能化发展。本文就目前几种丰要雾化器的工作原理、研究现状及其临床应用进行综述。
吸入疗法历史悠久，现代吸入疗法可追溯至上
世纪50年代。1956年由Riker实验室开发上市首个压力定量吸入剂，Medihaler-Epi
(TM)
含肾上腺素，Medihaler-Iso
(TM)
含异内肾上腺素
[1]
。
由于肺部具有巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，药物经肺吸收后可迅速发挥药效，并可避免首过效应，因而吸入治疗被WHO和多国政府推荐为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病的首选疗法。
雾化吸入剂是将药物的水溶液或混悬液经雾化
器分散成悬浮于气体中的液滴或固体微粒，通过吸入的方式沉积丁呼吸道和(或)肺部，目前广泛用于治疗多种呼吸道疾病，特别是哮喘或COPD的儿童和老年患者，以及不适用其他吸入制剂者。雾化吸入剂所使用的雾化器类型较多，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛雾化器等，此外一些新型的雾化器也在研究或处于临床试验中。
1 喷射雾化器
1.1 原理与性能
喷射雾化器利用压缩气体来雾化药物溶液或混
悬液，达到喷射雾滴直径小于10
μ
m的雾化效果
[2]
，其基本工作原理为贝努利(Bernoulli)原理。
喷射雾化器一般可分为三种类型：定速释放
型、呼吸增强型和呼吸驱动型。定速释放雾化器是将压缩空气不断递送到文氏管中，呼气时产生的气溶胶可暂存在储液罐或收集袋中，如Circulaire
®
(WestMed)。
呼吸增强雾化器在定速释放雾化器
的基础上增加一个单向阀，该单向阀可使雾化器在患者呼气时不输出气溶胶，避免药物浪费，如Ventstream
®
(Philips Respironics)和LC
®
Star(Pari Respiratory Equipment)。
呼吸驱动雾化器是指当患者开始吸气且气流量达到一定值时，才能在膈膜与驱动／挡板部件共同作用下，产生气溶胶，如AeroEclipse
®
(Trudell Medical nternational)。
1.2 临床应用
与压力定量吸入气雾剂(pMDI)和干粉吸入剂
(DPI)不同，雾化吸入剂受处方因素的影响较小。β
2
受体激动剂、抗生素、抗胆碱药及生物大分子等多种药物通过喷射雾化器的高速气流可有效雾化。通常雾滴的质量中值空气动力学直径(MMAD)在1～8
μ
m之间，小于5
μ
m的雾滴能较好地在肺部沉积并被吸收。目前较为常用的喷射雾化器有LC
®
Star、LC
®
Plus和AeroEclipse
®
，其中LC
®
Star吸入量大，雾化时间短。Leung等
[4]
报道的体外对比研究提示，LC
®
Star产生的雾滴沉积速率更快(0.093 mg/min)，AeroEclipse
®
产生的雾滴有效沉积率更高(58.9％沉积在肺部)，同时两者沉积速率均与呼吸方式无关。
布地奈德吸入混悬液(Pulmicort Respules
®
，阿
斯利康)是FDA于2000 年批准上市的第一个雾化吸入型糖皮质激素类药物，用于1 周岁以上婴幼儿的哮喘治疗。该产品采用LC
®
Plus装置，患儿可通过连接在雾化器上的面罩吸入该药物。
临床应用表明，患儿吸入布地奈德混悬液一日1次或2次(0.25—1.0 mg)能有效提高肺功能，改善夜间和白天
哮喘症状，且具有良好的耐受性
[5]
。喷射雾化器也
可用于囊性纤维性病变(CF)的吸入治疗，如Geller等
[6]
研究提示，通过LC
®
Star递送的妥布霉素雾化吸入剂能更好地沉积在感染部位，疗效明显优于其他给药方式，且全身毒性更小。此外，CF新型治疗药物Denufosol四钠盐吸入溶液(LC
®
Star)已完成II期临床，且显示出良好疗效，目前正进行III期临床研究"
[7-8]
。
目前，已上市的雾化吸入剂产品大多采用喷射
雾化器。喷射雾化器的不足在于残留体积较大，即液体即使全部雾化直至不再有气溶胶喷出，但由于部分液体与内壁黏附也无法将雾化器中所有的药物全部递送出来。为达到良好的治疗效果，通常药液的体积不应小于2 mL，有些药物需要的体积量更大。然而，药液体积过大时，将延长雾化时间，造成患者治疗的顺应性降低。此外，喷射雾化器需采用压缩机产生的压缩宅气，因而临床应用较为小便，而压缩机类型也与雾化效果密切相关，为此有些国家的监管部门要求某些药物的产品标签上需同时表明雾化器与压缩机的类型。
2 超声雾化器
2.1 原理与性能
超声雾化器通过高频交变电场(一般为1~3
MHz)中的压电换能器进行工作，将电信号转换成周期性的机械振动，并通过偶合液传递到药物溶液，引起药液分子振动，最终导致液体界面破裂并产生气溶胶雾滴。与喷射雾化器相似，超声雾化器也具有挡板结构。
超声雾化器的摹本工作原理为Boguslavskii和
Eknadiosyants提出的界面波理论归。以及由Sollner提出的气穴理论
[9]
。气穴理论认为，超卢波的周期性振动会引起瞬间压力突变形成冲击波，引起气泡内爆并导致气溶胶雾滴的形成。界面波理论认为，超卢波周期性振动激发液体界面波的形成，界面液体成放射状拉伸，当振动高于临界振动阈值时，界面断裂，雾滴形成。
2.2 临床应用
与喷射雾化器不同，超声雾化器的雾化过程不
受患者呼吸行为的影响，还可根据患者的病情调整雾化速率和雾滴大小等。并且，其所产生的雾滴直径分布较均匀，MMAD与工作频率的三分之二次方成反比。Pedersen等
[11]
采用Malvern 2600c测得Siemens SUN 345超声雾化器产生的妥布霉素雾滴MMAD为4
μ
m，略高于振动筛雾化器Aeroneb
®
(3
μ
m)。
超声雾化器也可用丁制备脂质体雾化吸入剂，
如Huang等
[12]
引先制得包封率为52％的胰岛素脂质体，然后通过Ultra-Neb 99雾化药物，所得雾滴直径约为1
μ
m，动物试验提示，药物可有效沉积于肺部并被迅速吸收。目前临床肺动脉高压治疗主要给药途径为皮下或静脉给药，耐受性较差。2004年，FDA批准伊洛前列素雾化吸入溶液(Ventavis
®
)上市，由美国CoTherix公司生产。Gessler等
[13]
研究提示，喷射雾化器(IIo-Neb
(TM)
)与超声雾化器(Multisonic Compact
(TM)
)疗效相当，但后者雾化时间更短(分别为12～15 min，5 min)，肺部沉积量更高（分别为(39 4-3)％，(86 4-5)％），因而所需剂量更小。
近年新发展的声表面波(SAW)技术，使用的
超声波振幅处于纳米级，雾化性能明显改善¨引。超声雾化器也有其局限性，如成本较高、难以雾化混悬液和黏性溶液、雾化过程中药液温度上升可能破坏蛋白质等生物大分子以及热敏感型药物的结构等。因此目前超卢雾化器并未能在临床广泛应用，且近年在部分国家和地区尚出现下滑趋势
[15]
。
3 振动筛雾化器
3.1 原理和性能
与超声雾化器相似，振动筛雾化器也利用超声
产生气溶胶，但其操作原理与传统超声雾化器完全不同。在振动筛雾化器中，具有一布满(数千个)直径约3
μ
m微孔的不锈钢筛网，微孔呈圆锥形，锥底朝向液体，大小可根据具体要求进行调整。当对此带有锥形微孔筛网的液体进行超声振动时，液体被挤出，产生大量的雾滴，所产生的雾滴由于表
面张力粒径稍大于微孔直径。
根据振动模式可将振动筛雾化器分为主动和被
动两种。主动振动筛雾化器如Aeroneb
®
Pro(AerogenInc)和eFlow
®
(Pari Respiratory Equipment)，筛网发牛上下振动，挤压液体产生气溶胶。被动振动筛
雾化器如MicroAir
®
NE-U22(Omron Healthcare)，
工作时液体振动，并通过连接在传感器上的压电晶体诱导筛网产生被动振动，从而挤压液体穿过微孔产生气溶胶。因此，药液黏度对被动振动筛雾化器影响更明显，黏度增加，雾滴直径减小。此外，处方因素如溶液的离子强度、密度以及表面张力等对主动或被动振动雾化过程均有一定影响
[16]
。
3.2 临床应用
与喷射和超声雾化器相比，振动筛雾化器具有
更显著的优点。如残留量低、雾化时问更短、有效沉积率更高，同时能雾化极小体积的剂量(低笔0.5 mL)和较好地保持药物的活性等。如Elhissi等
[17]
分别采用Aeroneb
®
Pro和LC
®
Plus雾化硫酸沙丁胺醇脂质体，结果显示Aeroneb
®
Pro的雾化速率更高(分别为525 mg/min，167 mg/min)，药物稳定性和患者耐受性更好，但LC
®
Plus产生的雾滴直径更小[分别为(4.87士0.27)
μ
m，(3.20士0.09)
μ
m]。
振动筛雾化器更适于雾化生物大分子等稳定性
较差的药物，如质粒DNA
[18]
和α
1
-抗胰蛋白酶等
[19]
。Cayston
®
(Gilead Pharmaceuticals)为FDA于2010年2月批准上市的氨曲南赖氨酸吸入溶液制剂，用于治疗由铜绿假单胞菌感染引起的囊性纤维化。该产品采用基于eFlow
®
技术的Altera
®
雾化系统，单次给药剂量为75 mg，给药时间为2-3 min，纤维化症状显著改善，患者肺功能提高
[20]
。
振动筛雾化器便于携带，也更为节能，一改以
往雾化器笨重和使用不便的状况，具有较广阔的应用前景，但由于需进行激光打孔，技术复杂，因而成本相对较高。此外，微孔易滋生微生物，需定期清洗消毒。
4 其他新型雾化器
4.1 智能型雾化器
喷射雾化器雾化过程受患者呼吸模式的影响较
大，超声和振动筛雾化器所受影响虽小，但患者呼吸行为仍会导致一定的个体间及个体内著异。因此，理想的雾化器能根据患者呼吸状况适时调整雾化过程，实现药物的高效雾化和疾病的个体化治疗。如果在振动筛雾化器加上一个呼吸检测设备，则可达到此要求，这种装置也被称为自调式气溶胶给药系统(Adaptive aerosol delivery,AAD
®
)。如2002年上市的Prodose
(TM)
AAD
®
(Profile Therapeutics)，以及结合了Omron振动筛技术的Ⅰ-neb
(TM)
AAD
®
(Philips Respironics)也已于2004年上市。
Ⅰ-neb
(TM)
能根据患者的呼吸模式控制剂量，即
通过监测患者前三次呼吸的气流峰值，确定治疗初期的雾化时间间隔，随后每次呼吸后均重新计算并进行调整，以适应整个治疗周期呼吸模式的变化。雾化过程只发生在吸气的前半期，从而保证药物充分沉积在肺部而被吸收。Goodman等
[21]
针对98例COPD患者评价支气管扩张剂或糖皮质激素
Ⅰ-neb
(TM)
雾化治疗的疗效，结果提示，其优于喷射或超声雾化器，患者呼吸困难或疲劳反应明显改善，97％的患者更乐于使用本品。
4.2 定量液体吸入器
定量液体吸入器(MDLI)是近年发展起来的新
型雾化技术，这些技术原理各异，但具有相似的特征。MDLI一般为多剂量装置，每一剂量的递送通常通过一次呼吸完成，与其他雾化器需在几分钟内分数次呼吸完成截然不同，因而剂量准确，重现性好，易于患者正确使用。同时喷雾速度较低(亦称软雾)，雾滴惯性碰撞作用较弱，药液能更有效地
在肺部沉积。如Pitcairn等
[22]
评价了几种布地奈
德吸入剂，发现MDLl(Respim
®
)的肺部沉积率为51.6％，DPI(Turbuhaler
®
)为28.5％，pMDI(Becloforte
®
)为8.9％。MDLI的常见装置为AERx
®
、Respimat
®
和Mystic
®
，但目前已进入临床应用的只有Respimat
®
。
AERx
®
(Aradigm Corporation)最初是为实现
镇痛剂和多肽类药物的吸入给药而开发的，装置关键部件为一组直径为几微米的喷嘴和一个能记录吸气量与吸气速率的微处理器，当吸气过程达到预先设定的吸气量和流速时，泡囊中单个剂量的药液被挤压通过喷嘴分散形成气溶胶，雾滴直径为2～3
μ
m。AERx
®
可雾化多种药物，如重组人
脱氧核糖核酸酶、γ干扰素等，相关研究尚处于研
发阶段
[23-24]
。
Respimat
®
(Boehringer Ingelheim Pharma-
ceuticals)由弹簧提供能量，内有塑料毛细管。当患者通过旋转装置压紧弹簧时，一定体积的药液
通过单向阀，沿毛细管进入剂量腔，按下剂量释
放按钮弹簧即解除眶缩状态，单个剂量药液被输送至Uniblock喷嘴系统，所喷出的雾滴流速较慢(0.8 m/s)，持续时间较长(1.5 S)，微细粒子分数(FPF)达到65％～80％。Respimat
®
是第一个开发上市的MDLI，如2004年在德国上市的非诺特罗/异丙托溴铵吸入溶液(Berodual
®
)即采用该装置，Ⅲ期临床显示20 μg/50
μg
Berodual。与40
μg
/100
μg
pMDI模式疗效相当
[25]
。其他采用该装置正处于临床试验的还有噻托溴铵、沙丁胺醇/异丙托溴
铵等
[26-27]
。
Mystic
®
(BattellePharma)是一种电流体动力
雾化装置，原理与制备纳米粒的电喷雾技术相似。装置具有一个压电泵定量系统，药液通过毛细管进入喷嘴后，受到电场力和表面张力的共同作用，当电场力超过表面张力时，液体表面呈圆锥形(Talor圆锥)，圆锥的顶端呈丝状，进一步受激形成雾滴。Mystic
®
雾化过程温和，能较好地保持药物完整性，适于雾化蛋白质等牛物大分子，但生成的雾滴带有一定的电荷幢引。各类型雾化器原理见图1
[15，29-30]
。
5 处方工艺
雾化吸入剂的处方较为简单，通常采用注射用
水作溶剂，必要时加入少量的乙醇或内二醇。常用辅料包括HCI、NaOH、酒石酸、NaCI等。为增加药物稳定性，常加入砸硫酸氢钠或EDTA。雾化器易滋生微生物，因此需加入对羟基苯甲酸酯等防腐剂。对于糖皮质激素等水溶性较低的药物，需制成微粉混悬液冉雾化给药，且一般需加入适量的表面活性剂，如吐温类，也可通过环糊精包合增加药物溶解度
[31-32]
。此外，制备亚微米混悬液也有助于解决以卜问题，其粒子粒径小于1
μ
m，更易于包含在雾化器产生的雾滴中。Shrewsbury等
[33]
列对比研究了亚微米布地奈德混悬液(UDB，0.24 mg)与其上市产品Pulmicort Respules
®
(0.25 mg)雾化给药后的体内药动学特征，结果显示UDB的t
MAX
更短[分别为(3.74-1.5)min，(9.14-7.1)min]，C
MAX
更高[分别为
(434.5±246.9)pg/
μL，
(303.5±177.4)pg/
μ
L]，表
明UDB能坐有效地将药物进送到肺部。
由于雾化器类型较多，目前国际上对雾化器进行体外评价尚无统一标准，这一定程度增加了临管难度，也制约了新产品的开发。2001年欧洲呼吸协会颁布了雾化器使用指南，建议采用欧洲标准化委员会制定的雾化器检测方法，其中吸入量用呼吸模拟器产生的正弦空气流（500mL，15cycles/min）测定，粒径分布采用低流速级联撞击器测量，在流速为2L/min的条件下测定雾化器的样品输出。此外在雾化溶液中添加氟化钠作为示踪剂，然后清洗撞击器各层板，通过所得清洗液测定药物量
[34]
