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Nat Commun | 高翔团队发表人肠道中菌间拮抗特异性的重要进展

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-13 10:59

正文

拟杆菌门是人体肠道中最丰富的革兰氏阴性菌，与数十亿其他微生物共存，对宿主的消化、营养吸收、免疫功能和整体健康至关重要。尽管大多数拟杆菌被认为是共生菌，但某些物种，如产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF），在肠道或其它部位可表现出致病性，并与炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）等肠道疾病相关。

在复杂而拥挤的肠道生态系统中，拟杆菌通过剥削性和干扰性竞争，争夺资源和空间，从而塑造微生物群落。剥削性竞争驱动了细菌进化，使其通过多糖利用基因座（PULs）适应不断变化的肠道环境，分解复杂的碳水化合物。干扰性竞争则依赖于拮抗因子，如VI型分泌系统（T6SS）和扩散性毒素，用于实现种间和种内杀伤。高翔课题组前期的研究发现脆弱拟杆菌可分泌泛素同源蛋白（BfUbb），靶向一种特定的肽基-脯氨酰顺反异构酶（PPIase），进行种内拮抗（Nature Microbiology, 2024）。然而，BfUbb进入细菌周质的机制及其是否具备种间拮抗作用仍不清楚。

2024年10月10日，山东大学微生物技术研究院高翔团队在Nature Communications杂志上发表题为 A highly conserved SusCD transporter determines the import and species-specific antagonism of Bacteroides ubiquitin homologues 的研究工作。在该研究中，作者鉴定出了一种独特且保守的TonB依赖性转运蛋白复合物SusCD（命名为ButCD，意为拟杆菌类泛素同源物（BUbb）转运蛋白SusCD），这类转运蛋白复合物是拟杆菌最主要的营养转运系统，该转运蛋白复合物被BfUbb利用，负责将BfUbb转运到受体细胞的周质空间，从而进行后续的菌间拮抗。尽管ButCD的同源蛋白在其他拟杆菌物种中广泛存在，但一些编码BfUbb敏感型PPIase的拟杆菌物种因其ButCD与脆弱拟杆菌的ButCD_Bf序列相似性较低，不能介导BfUbb的跨膜转运，从而避免被BfUbb杀伤。

进一步研究发现，ButCD在决定BUbb物种特异性中发挥了关键作用，因为它同样被来自卵形拟杆菌Bo的另一BUbb（BoUbb）劫持，用于拮抗对BfUbb耐受的几种拟杆菌（Bt, Bo, Bx）。BfUbb-ButCD_Bf复合物的冷冻电镜结构揭示了BfUbb劫持ButCD复合物的独特结构特征。ButD与ButC之间的开口比已报道的其他SusCD复合物结构的开口要大。结构比对显示，在开口较小的SusCD复合物中，作为盖子的SusD蛋白会在空间上阻碍BfUbb的进入，因此这些SusCD不具备转运BfUbb的结构基础。此外，ButC的多个胞外环状结构帮助其更好地捕捉BfUbb，从而更高效地结合和转运BfUbb。

产肠毒素脆弱拟杆菌 (ETBF) 分泌的脆弱拟杆菌肠毒素 (BFT) 可以引起畜禽和人类腹泻，后续研究认为BFT是引起和加重炎症性肠病的危险因素之一。ETBF的清除可有效缓解相关疾病的症状。生信分析显示部分与疾病相关的ETBF均携带敏感型PPIase，因此，这些ETBF很可能受到BfUbb的拮抗抑制。研究者发现BfUbb不仅可以在体外高效杀伤ETBF，还可以有效清除小鼠肠道内的ETBF。基于BfUbb对脆弱拟杆菌特异性杀伤，BfUbb在ETBF相关疾病的防治方面表现出极大的潜在应用价值。该研究全面阐明了拟杆菌泛素同源物特异性拮抗机制背后的多种影响因素，并探讨了其潜在的应用价值。

山东大学博士生童明、博士后徐京华、博士生李伟勋以及研究员姜昆为论文共同第一作者，山东大学高翔教授为该论文的通讯作者，山东大学为第一完成单位和通讯作者单位。其他参与该研究的成员包括山东大学博士研究生杨延，已毕业的博士研究生陈喆，实验师焦绪瑶，刘双江教授，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科研究员洪洁，中国海洋大学龙红岸教授等。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-53149-w

高翔课题组的主要的研究方向为肠道病原微生物（沙门氏菌）、肠道菌群（拟杆菌）以及宿主之间相互作用的分子机制，并以此为基础探索调控肠道稳态的新策略。在Nature、Science、Cell、Nature Microbiology和Cell Host & Microbe等期刊上发表研究论文多篇。课题组长期招收微生物学、免疫学和结构生物学方向优秀博士，博士后及（副）研究员，欢迎志同道合的优秀人才加入。

课题组网站：https://gaolab.qd.sdu.edu.cn/

课题组公众号：“与拟同行高翔课题组”。

制版人：十一

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