【4107】【现场直击-2024进博会】Trop-2 ADC药物SG引领mTNBC患者疗效突破，显著延长OS达12.1个月

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其治疗进展一直是医学研究的重点。近年来，乳腺癌治疗和靶向治疗取得了显著进展，靶向药物的效果令人振奋。从小分子药物到大分子和靶向化疗，新型治疗手段为乳腺癌患者带来了全新希望。我们都知道，乳腺癌有多种亚型，其中晚期三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗难度而备受关注。在近年来的医学研究中，有哪些新的治疗方法给晚期TNBC患者带来了新的希望？

乳腺癌的治疗依赖于分子分型，尤其是TNBC的晚期治疗仍是一个难题。近年来，ADC药物的引入为TNBC患者带来了显著疗效，戈沙妥珠单抗（SG）在该领域表现尤为突出，取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双获益，数据非常难得。在多中心、随机III期ASCENT研究中，比较了SG与医生选择治疗（TPC）的疗效和安全性。结果显示，与TPC相比，SG能够显著延长晚期TNBC患者的mPFS（5.6 vs 1.7 个月，HR = 0.39，P < 0.0001）和mOS（12.1 vs 6.7 个月，HR = 0.48，P < 0.0001），降低61%的疾病进展风险和52%的死亡风险1。对于伴脑转移的患者，SG组的mPFS和mOS均显著长于TPC组（mPFS 4.8 个月 vs 1.7 个月；mOS 11.8 个月 vs 6.9 个月）2。

另外，中国桥接研究EVER-132-001显示，SG在中国患者中效果良好，且耐受性较好3。基于以上研究结果，SG目前已于国内外获批二线及后线治疗，成为TNBC二线治疗首选标准治疗药物。

其他ADC药物在TNBC中的探索也取得了一定进展，如OptiTROP-Breast 01临床研究4公布了SKB264和TPC的mPFS 结果( 6.7 个月 vs 2.5 个月；HR=0.32，95% CI 0.22～0.44；P<0.001），目前OS数据尚未成熟。I期TROPION-PanTumor01研究中，Dato-DXd在经治晚期TNBC队列的ORR为31.8%（95% CI 18.6~47.6），mPFS为 4.4个月（95% CI 3.0~7.3个月），mOS为13.5个月（95% CI 10.1~16.3个月）5。Dato-DXd目前尚无Ⅲ期数据公布。

HER2阳性和ER阳性乳腺癌患者由于具有明确的靶点治疗效果相对较好，而TNBC在过去几十年中一直作为难治性肿瘤，不仅生存期较短，且有效药物有限。过去，乳腺癌专家们尝试了多种化疗药物联合的一、二线治疗，但总体效果不佳。请谈谈既往的治疗手段与目前的ADC靶向治疗在疗效上有何差异？

传统化疗药物具有广谱杀伤作用，不仅攻击肿瘤细胞，还会损伤正常细胞，导致较大副作用。而ADC药物由抗体和靶向药物组成，能够精准靶向肿瘤微环境中的特定抗原。抗体与抗原结合后，在肿瘤局部释放化疗药物，从而减少对周围正常组织的影响，降低副作用，同时增强疗效。因此，ADC药物在提高治疗效果的同时显著提高了患者的耐受性。
TNBC患者的生存获益较短，一、二线化疗通常只能维持mPFS约3-6个月，而ADC类药物在TNBC中展现了更好的疗效。除了Trop-2 ADC，TNBC中还有HER2低表达型（ER阴性、PR阴性、Her2 1+或2+，FISH-），这部分患者也被纳入TNBC范围。

HER2靶向ADC药物T-DXd，在2022年ASCO大会首次公布了BICR评估的HR-/HER2-Low探索性亚组中T-DXd组（n=40）vs TPC组（n=18）的疗效数据：mPFS数据为8.5个月 vs 2.9个月（HR=0.46，95%CI：0.24~0.89）；mOS为18.2 vs 8.3个月（HR=0.48，95%CI：0.24~0.95）6。在2023年ESMO大会中，DB-04研究的第2次中期分析中对非主要终点HR-/HER2-Low亚组的主要结果进行了报告，经研究者评估（IA2）后的结果显示，HR-/HER2-Low亚组中T-DXd组 vs TPC组的mOS为17.1个月 vs 8.3个月（HR=0.58，95%CI：0.31~1.08），mOS的置信区间跨越1，未能达到统计学意义上的显著改善7。而在ASCENT研究中，Trop-2 ADC药物 SG与TPC相比，在PFS和OS方面均表现出显著优势1，基于ASCENT研究的高级别证据，《晚期乳腺癌国际共识7》8、《ESMO HER2低表达乳腺癌定义、诊断和管理共识2023》9、《NCCN乳腺癌指南（2024.V3）》10等多项中外指南均推荐将SG作为晚期或转移性TNBC优选治疗方案。

在TNBC二线治疗中化疗疗效不佳，mPFS仅2～3个月，而HER2低表达患者的ADC药物虽有一定PFS延长，但对OS的提升有限。因此，Trop-2 ADC药物SG目前已成为晚期TNBC二线治疗的标准方案，疗效最佳且毒性可控。那么除了在二线治疗中使用外，在前线治疗或与其他靶向药物联合应用方面，Trop-2 ADC有哪些布局？

Trop-2 ADC 药物SG除了在晚期TNBC二线应用，其在晚期一线和早期新辅助和辅助均有布局。目前多项晚期TNBC一线治疗研究正在开展中，正在进行的 ASCENT-03 Ⅲ 期研究旨在比较 SG 单药治疗与 TPC 作为一线治疗的疗效与安全性。2024 年的ESMO BC大会报告了 Ib/II 期MORPHEUS-panBC 研究结果，则首次证实SG联合免疫检查抑制剂一线治疗PD-L1阳性TNBC的临床获益。MORPHEUS-panBC 研究为阿替利珠单抗联合SG用于局部晚期/转移性乳腺癌患者的Ib/II期研究，试验组（n=31）和对照组（n=11）的客观缓解率（ORR）为76.7% vs 66.7%，其中试验组有5例完全缓解；临床获益率 (CBR) 为83.3% vs 66.7%；mPFS数据尚不成熟，两组的中位随访时间分别是10.6个月和11.7个月，mPFS为12.2个月 vs 5.9个月，试验组显示出了获益趋势，期待未来该方案得到更大样本的研究证实。

正在招募中的 ASCENT-04 Ⅲ 期研究也探索了 SG 联合治疗在一线 PD-L1 阳性 TNBC 中的临床获益。期待未来SG+免疫治疗联合方案能够为晚期TNBC领域带来全新的治疗选择，进一步提高患者的预后。

此外，在早期TNBC治疗中，SG也进行了广泛的探索，NeoSTAR研究是首个评估术前SG单药新辅助在未经治TNBC患者中疗效的临床研究，展现出令人鼓舞的结果：SG单药治疗病理完全缓解（pCR）率达到30%，ORR为64%。尤其值得关注的是，在携带BRCA致病变异的I期患者中，观察到更高的pCR率。治疗的耐受性总体良好，不良事件（AE）与SG已知的安全性特征保持一致。尽管无事件生存期（EFS）的数据尚未成熟，但所有在四个SG周期后达到pCR的患者均未出现疾病复发。此外，SG 联合阿替利珠单抗辅助治疗高复发风险早期TNBC的II期ASPRIA研究，以及SG联合帕博利珠单抗辅助治疗高复发风险早期TNBC的III期ASCENT-05研究也正在开展中。我们期待未来有更多数据支持，以进一步优化疗效。

未来如果SG联合疗法能够在TNBC一线治疗中显著提高OS将对患者意义重大。对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，通常依赖内分泌治疗。但现在，ADC药物也为这类患者提供了新的治疗选择，该领域有哪些新的研究进展值得关注？

关于HR+/HER2低表达乳腺癌中HER2靶向ADC的应用，DB04研究提供了T-DXd在HR+/HER2低表达乳腺癌患者的数据。结果显示，T-DXd的mPFS为10. 1个月(vs 5.4个月; HR=0.51；p<0.001)，mOS为23.9个月(vs 17.5个月；HR=0.64；p=0.003)，ORR为52.6%（vs16.3%）6。在DB04研究的基础上DB06研究提供了HER2超低表达的治疗数据，但HER2超低表达的检测及能否作为新的治疗分类暂无共识。

在Trop-2靶向ADC药物的研究进展中，SG在HR+/HER2-乳腺癌中的生存获益得到了国际TROPiCS-02 研究11和亚洲EVER-132-002研究12的强力验证，是目前唯一取得PFS和OS双获益的Trop-2 ADC。在随机、开放标签、多中心Ⅲ期 TROPiCS-02 研究中，与化疗相比，SG治疗组OS显著延长（mOS：14.4个月 vs 11.2个月，HR 0.79，p=0.020）；SG治疗组12个月OS率（61% vs 47%）、18个月和24个月的OS率均更高。在预设亚组的OS获益与总人群是一致的，无论Trop-2的表达如何，与化疗相比，SG组的总体生存率也有所提高。在其他研究中，TROPION-Breast01研究的Dato-Dxd在HR+乳腺癌的OS数据尚未成熟13，目前未显示出明显获益（HR=0.84，95% CI 0.62~1.14），而SKB264在HR+乳腺癌方面尚无III期高级别证据。基于TROPiCS-02研究的积极结果，SG在美国和欧盟已被批准用于治疗既往接受过内分泌治疗的不可切除局部晚期或转移性HR+HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+和ISH-）乳腺癌。适应症覆盖了传统HER2-人群，包括零表达和低表达。

为了助推SG在国内实现可及，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔了亚洲 HR+/HER2-乳腺癌患者的EVER-132-002研究。2024年10月1日，EVER-132-002研究更新数据全文刊于Nature Medicine12，为亚洲HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者再传佳音。

EVER-132-002研究共入组包括中国大陆、中国台湾、韩国在内的331例亚裔HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，其中约70%来自中国大陆，要求患者既往接受过2-4次系统性化疗。EVER-132-002研究结果显示，SG较TPC改善了患者的PFS：BICR评估的mPFS为4.3 vs 4.2个月，HR 为 0.67（95%CI 0.52-0.87），P=0.0028，表明SG可较TPC降低33%的疾病进展或复发风险。SG组6个月、9个月和12个月PFS率均较TPC显著改善近2倍，显示了SG明确且持续的疗效优势。研究者评估的mPFS为5.7个月 vs 4.2 个月，HR 为 0.61（95%CI 0.48-0.79，P=0.0001），同样显示了SG的强效获益优势，与BICR结论一致。SG组和TPC组的mOS分别为21.0个月vs15.3个月，提高了5.7个月，改善了患者的生存获益。相信随着EVER-132-002研究结果的公布，SG很快将造福国内HR+乳腺癌患者。

推动肿瘤领域的学术发展和支持年轻医生是我们团队一直以来的目标。为此，吉利德支持北京市希思科临床肿瘤学研究基金会建立了“希思科-吉利德肿瘤研究基金”，旨在支持全国范围内的肿瘤临床及科研工作。我们欣喜地看到，自该项目发布以来，全国肿瘤临床及科研工作者给予了高度关注，申报踊跃。最终，我们精选了39个研究课题，计划于2025年正式启动。课题研究内容丰富，覆盖了乳腺癌、泌尿系统肿瘤、肺癌、妇科肿瘤、消化道肿瘤等多个治疗领域，包括临床研究、基础研究和转化研究等多种类型。我们期待该项目在未来能够产出丰富的科研成果，进一步加深我们对肿瘤的认知。

此外，在本次进博会上，我们也在积极探索新型多元支付模式的合作，目标是让创新药物在中国实现更高质量的发展，并确保这些药物能够尽快惠及更多的肿瘤患者。展望未来，我认为中国肿瘤领域，尤其是乳腺癌的发展将更加注重以下几个方面：精准医疗：借助基因组、蛋白组及影像组学的进步，制定个性化的治疗方案，以提升诊疗的精准性和有效性；创新药物的研发和应用：加快创新药物的研发进程，并通过多元支付模式，确保这些药物能够尽快惠及患者；多学科合作：加强肿瘤学科与其他学科的合作，推动综合治疗方案的发展；国际合作：与国际领先的研究机构和企业合作，引进先进的治疗理念和技术。企业在这一过程中可以发挥重要作用，通过资金支持、技术合作和市场推广，推动创新药物的研发和应用，从而提升整体治疗水平。

CSCO基金会目前正式成立近20年，经过马军教授的努力，基金会的影响力持续扩大。近年来我们筹集了超过5亿元的资金，专注于支持中国肿瘤学界的学术进步，尤其是上市后的临床研究。上市后的临床研究在某些情况下甚至比注册临床研究更为重要，在覆盖患者人群更为全面的同时，也为许多注册临床研究提供了思路和指导。在实践中，我们常发现某些新的适应证或治疗策略的潜在价值，从而促使进一步的注册研究。希望未来更多的跨国企业和中国民族制药企业能够支持CSCO基金会，共同推动上市后临床研究的发展，为肿瘤患者带来更多的治疗手段。

今天的圆桌讨论十分精彩，两位乳腺癌学者的学术分享让我收获颇丰。Trop-2在TNBC中广泛表达，全球首个针对Trop-2靶点的ADC药物SG的上市，正式开启了晚期TNBC二线及后线治疗的ADC时代。ASCENT研究、EVER-132-001研究的亮眼结果奠定了SG在TNBC二线治疗中的标准治疗地位，并获得了多项国内外指南优先推荐。同时，SG在HR+/HER2-乳腺癌中的生存获益也得到了国际TROPiCS-02 研究和亚洲EVER-132-002研究的强力验证，这让我们对未来SG能够覆盖更多乳腺癌患者充满期待。目前，多个ADC药物在乳腺癌领域的研究正在蓬勃发展，我们期待看到更丰硕的成果。作为CSCO基金会的理事长，我也十分期待为能够为乳腺癌药物临床研究课题提供支持，造福中国乃至全球的乳腺癌患者。