肿瘤酸性微环境响应性反向磁共振调谐纳米平台多维度可视化乳腺癌铁死亡增敏治疗研究

Scheme. The pH-responsive nanoplatform with Reverse Magnetic Resonance Tuning (ReMRT) properties for sensitively monitoring accurate ferroptosisbased therapy.

乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。目前乳腺癌常见的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗等。然而 ，除手术外的其他治疗手段多以细胞凋亡为基础，易受肿瘤细胞异质性和多药耐药性影响，难以全面清除肿瘤细胞，导致复发和转移。近年来，铁死亡已被报道成为基于细胞凋亡的癌症疗法的可行替代方案，并逐渐发展成为化学动力学疗法的主要模式。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，其特征是活性氧（ROS）的过度积累和脂质过氧化物（LPO）的产生，从而导致细胞膜氧化损伤。此外，它已被确定为逆转化学耐药机制的潜在途径。然而，内源性铁不足以产生ROS，使得铁死亡在实体瘤治疗中的应用仍具有挑战性，铁基纳米颗粒作为一种向肿瘤微环境（TME）提供足够外源性铁的方法已被证明是非常有前途的方法，此外，在铁死亡治疗过程中，最为关键问题是缺乏高敏感性成像方法以精准实时可视化其治疗过程。目前在监测铁死亡方面使用的荧光探针还存在假阳性率高、空间分辨率低等局限性，以及传统的磁共振加权图像在采集过程中会受到莱斯噪声干扰，这些因素限制了他们提供分子水平病理信息的能力。因此，构建一种诊疗一体化载药纳米平台既可高敏感性成像，又可精准无创实时可视化其诊疗过程，对基于铁死亡的肿瘤治疗过程全程可视化至关重要。

本课题构建了一种具有“反向磁共振调谐”特性的荷载化疗药物（DOX）的肿瘤酸性微环境响应纳米平台，以实现有效的化疗增敏铁死亡治疗效果。该纳米平台可在肿瘤酸性微环境中通过释放Fe3+特异性激活MR-T1信号，同时该纳米平台的MR mapping图像在中性微环境中显示出“关闭”状态，然而在酸性微环境刺激下T1 mapping呈现“激活”状态，而T2 mapping呈“反向激活”效应。此外，体内外实验研究证明该纳米探针可有效促进肿瘤细胞内ROS和LPO的生成，实现化疗增敏铁死亡的优异抗乳腺癌治疗效果。

首次创新性提出基于微积分“面积重构”可高敏感、特异性实现铁死亡标志物定量成像，这种反向MR调谐特性与ROS的产生和DOX释放等具有相关性，相比较传统影像学方法量化铁死亡治疗过程的灵敏度 提高约95.1倍。高灵敏度生物定量成像为MR引导的铁死亡治疗可视化监测提供了一种新策略。

论文的第一作者为上海交通大学医学院附属第一人民医院博士生朱仪和 上海理工大学硕士生邓佳丽，通讯作者为上海交通大学医学院附属第一人民医院王中领教授。

图1 MOF-DOX纳米粒的表征及其酸性微环境响应 性MR反向调谐性能

图 2 M R 反向调谐及 T 1 激活的物理学原理

图 3 试剂水平酸依赖性及时间依赖性M R 性能变化

图 4体外可视化R OS 生成及药物释放

图5 细胞水平M R 反向调谐性能及铁死亡治疗效果

图6体内

图 7体内动物水平 化疗增敏铁死亡治疗效果评估

上海交通大学医学院王中领教授 ： 上海交通大学医学院博士生导师、博士后合作导师、研究员，美国加州大学戴维斯分校博士后、访问学者。入选上海市“浦江人才”计划，上海交通大学医学院“双百人”计划，“临床专职科研人员”，“特色上海领军人才”培养计划。主要从事肿瘤分子影像学及脑功能成像研究，包括肿瘤微环境响应MR分子探针研发、超早期肿瘤的诊断、肿瘤微环境可视化以及肿瘤多功能治疗研究。 在Nature Nanotechnology、Nature Communications、Advanced Functional Materials、Nano Today、Biomaterials等高影响力杂志上共发表或录用论文60余篇。其中，发表于 Nature Nanotechnology 上的成果被 ScienceDaily 等国内外媒体报道101次。授权国际及国内专利3项，目前担任国家自然科学基金评审专家、教育部学位论文评审专家，同时担任ACS nano等20种SCI期刊审稿人。主持或参与美国国家癌症研究院（NCI）R01研究课题基金、国家自然科学基金研究课题及省市级课题共10项。获省市级新技术引进二等奖2项、学术成果创新奖2项。

国外合作导师、澳大利亚昆士兰大学乔瑞瑞教授 ： 澳大利亚昆士兰大学生物工程及纳米技术研究所Fellow，课题组组长，围绕无机功能纳米复合材料的生物医学成像应用及3D/4D打印材料的构建及组织工程应用开展系列创新性研究工作，在国际高水平杂志Science 、Nature Communications、Advanced Science 、ACS Nano 、Jour nal of American Chemical Society、Advanced Materials 等共发表文章110余篇，论文共被他引>7000次，H-index 为46。Science Advances副主编，Journal of Nanobiotechnology副主编。获得北京市科学技术一等奖1项。主持澳大利亚国家科学基金委（ARC)，健康与医学基金会项目（NHMRC) 项以及国家自然科学基金2 项，以骨干参与自然科学基金委重大项目1 项（医学部）。