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制药用水系统：从设计到使用共性问题应对

蒲公英Ouryao · 公众号 · 医学 · 2025-02-01 18:00

正文

【定一杯】征文

作者：节本操盘手

投稿方式：邮箱投稿

近期，一直为新建药厂制剂车间项目在忙碌着...

按甲方诉求确定新建产线产能规模，制定产品工艺流程，规划设计厂房平面布局，奔走调研进行设备选型和考查比较，确定工艺设备招标文件，技术评标，定标采购...

春节后，将会按计划、有步骤的推进项目实施落地，设备就位，安装施工，布线排管，确认验证...

闲暇时段，也会总结、复盘项目设计中的优势和亮点。针对药厂制药用水系统在新建项目中设计、实施和使用中共性问题解决，按篇梳理，简短成文，以饲读者。

【设计篇】

水是生命之源，如今的医药工业生产更是离不开水。作为保护人类健康的药物，制药用水的质量关乎用药者的生命安全。

依据生产药品剂型需求，本项目选择三种不同的制药用水，依据其特性，GMP规范及其附录中规定了其一般的应用范围：

❉饮用水：药材净制时的漂洗、制药用具粗洗用水；中药饮片的清洗、浸润、提取用水；

❉纯化水：非无菌药品的配料，直接接触药品设备、器具和包装最后清洗用水；普通药物制剂用的溶剂或试验用水；不得用于注射剂的配制与稀释；中药注射剂、滴眼剂等无菌制剂所用饮片的提取用水；

❉注射用水：无菌药品、原料药中直接接触药品的包材、容器最后清洗用水；无菌制剂的配料，稀释剂。

药厂新建制剂车间规划设计为：一层为口服液体制剂和滴眼剂无菌制剂两个制剂板块；二层为口服固体制剂板块；三层为固体外用制剂板块。

该项目对各制剂板块的用水量进行统计，对纯化水和注射用水分别进行提资，明确各产线最大用水量和瞬时用水量，供水处理设备选型、储罐设计和输送分配系统路径选择。

纯化水处理设备和输送系统一同组成了制药用水系统。制水间布置位置是该项目一大亮点。

三层药物制剂厂房，制水间在制剂厂房二层夹层，层高3.9m，面积280m2，与空调机房毗邻，楼下为二层外包区，楼上局部有预留孔洞，可以设置4.2m高蒸馏水机和立式纯化水储罐。

制水间布置摒弃以往偏居厂房一偶的传统设计思路，选择中间楼层夹层地带设置，犹如人体心脏位置，通达各层，输送管路到达各用水点为最优解。制水间与整栋楼的空调机房统一布置于二层夹层，集中布置，方便管理，每班只需1人巡视空调和水系统运行即可。

纯化水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。纯化水系统设计、设备安装、3Q确认等均严格按照项目管理流程图执行。

水处理设备及其输送系统的设计、安装和使用经过设计、安装与确认，判断评估设备是否达到预定的生产能力、水质标准、容量、流速、压力、温度、消毒方式等，且设备的运行与维护需按照验证与文件要求进行监控与管理。保证系统的运行参数在设备确认过的操作参数范围以内。

【安装篇】

❉水系统水泵选择

为适应用水量的时间性变化，节省运行费用，水泵应选用变频泵。注射用水水泵运行温度高，应注意水泵性能曲线与吸水压头的关系，避免出现气蚀现象。

水泵的泵壳设计亦应当考虑排空的要求，出口45度设计，避免水泵上部出现空气容积，影响水泵运转；水泵应采用卫生设计，便于拆卸及检修；开式叶轮设计，易于清洁；

❉管道选配

纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；

管道的设计和安装应当避免死角、盲管。管道表面粗糙度、焊接结合处、坡度检查、卫生型连接等方面均是水系统管道优化关键控制点；

制药用水制备和分配系统应该考虑最低点排空，通过轴测图可以帮助找到系统的最低点，且分配系统水平管网应设计有坡度，一般为0.5%-2%。

与制药用水直接接触的生产组件包括储罐、管道、阀门、垫圈等部件。其中储罐、阀门、管道的材料应采用316/316L或其它与之性能相符的材料，这些材料的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化；密封材料采用无毒、无脱落的制药级别材质如硅胶或EPDM，如还需耐高温，可采用PTFE或PTFE与EPDM的合成材质；对于管材粗糙度，ISPE建议Ra小于0.6μm；阀门应为卫生型，如隔膜阀；换热器应为双管式；通气口呼吸器应为疏水性除菌过滤器。

对于无菌制剂配属的注射用水管道、隔膜阀内置隔膜和垫圈等密封材料需要与在产无菌制剂产品进行相容性试验研究，确认不影响其产品质量。

❉管路连接方式

管路连接关键部件应为卫生型连接，如卡盘连接；

另一种为焊接。

焊接是不锈钢管路系统加工中最为普遍、最为重要的工序。焊接质量不合格是制药用水系统快速出现红锈或水质指标不符合要求的最主要原因。

焊工应经相关劳动部门培训合格并持有焊接特种作业操作证，尤其对自动焊接作业的人员，不但要持有焊接作业操作证书，还应当对自动焊接设备有非常全面的了解，并且根据不同的洁净流体工艺系统需要进行专门的技术交底和质量培训。

每项工程开始之前，对不同尺寸的工程用管材，焊机都有不同的设置，每种尺寸的管子开始正式焊接前都必须做焊接试样，并记录在"焊口检查表"中，还要保留试样作为留样，供工程质量验收参考和佐证。

每种尺寸的管材至少要有一个试样经检查合格。所有焊接（包括点焊）均要求在高纯氩气保护下进行，应在管子一端通氩气并控制气流量。在管道内部使用焊接氩气，用于净化，最低纯度为99.9996%。必须提供惰性气体以防止内部焊接表面的氧化，开始焊接前必须将所有氧气驱逐出焊接区域。每完成一个焊口后，惰性气体保护应再持续40-60秒，以将焊口氧化变色的风险降至最低。

❉焊接记录和检查记录

1、应在焊接时对每一个焊口进行编号（并在轴侧图上对应标号）。

2、焊口号、位置、焊接时间、日期和焊接参数都应记录在焊接记录中。

3、焊口号应在当天标识到管子外壁的焊缝旁。

4、每做完一个焊口，现场检查人员都应进行例行检查。

5、检查人员应在记录表中记录检查时间，在合格或不合格的焊口上做标记，并在记录中予以说明。

❉水系统钝化和清洗

为了保证管路和储罐耐腐蚀性，可以进行酸洗钝化处理。

清洗采用氢氧化钠溶液清洗；

钝化处理方案， ISPE 建议：

1、柠檬酸＋柠檬酸钠溶液清洗酸，非钝化；

2、硝酸溶液（HNO3) 强氧化性，钝化酸；

3、氢氟酸极强腐蚀性，非钝化酸；

4、CIP200 无腐蚀性，钝化效果优。

钝化效果为管道内壁形成铬氧化膜，厚度范围一般为0.5~5nm

【使用篇】

制药用水是无法做到和原辅料一样的批检验、批放行的，所以水质保证极其重要，属于连续使用并进行定期监测。

在进行水系统性能确认时，一般通过三个阶段的水样检测来确认制药用水系统能够生产和分配合格的制药用水。第一阶段和第二阶段各进行连续的2-4周水样检测。第三阶段进行持续1年的水样检测。

❉水系统自控检查项目

1、纯化水分配系统中水泵变频控制，使回水流速不低于设计值（限定流速并持续循环，通过控制分配系统的循环方式，流速控制等予以实现，ISPE建议回水流速控制不低于3ft/s（0.9m/s）和湍流区雷诺数＞2100）；

2、对纯化水循环温度进行控制；

3、对电导率、 TOC 的质量指标进行在线监测；

4、储罐液位控制；

5、自动在线消毒、灭菌；

6、实时记录。

日常监控根据制药用水系统的关键性和复杂性来制定。在线监测系统需要进行运行参数巡检，对数据进行人工复核并存档。

一般来说，对于注射用水系统，需要进行日常监测。必须保证每周系统使用点轮检一次，关键用水点需要根据工艺要求确定。对于纯化水及纯蒸汽系统，其系统影响性风险较低，比注射用水的日常监测频次可适当降低。

发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度后可进行最低点排空，系统排空后能够有效降低微生物污染的影响。

【改进篇】

蒸馏水机以及注射用水系统中红锈产生是行业的共性问题，改进篇针对红锈产生原因，以及消除的办法进行阐述。

GMP指南（第二版）厂房设施与设备中描述：红锈属于颗粒污染物，会影响制药用水质量与药品澄清度，增加过滤器的有效工作负荷，影响不锈钢系统的耐压能力和耐腐蚀能力，与最终产品可能会发生理化反应。

红锈本质是一种由不同的铁氧化物构成的混合物 Fe(OH)2、FeO、Fe2O3 以及 Fe3O4的混合物等。

❉红绣分类

蒸馏水机及注射用水循环系统中红锈的颜色为深红色，在纯蒸汽系统中，由于温度的升高，红锈的颜色会变成灰色或黑色。

在发现红锈的早期阶段，红锈是粉末状的疏松块，很容易擦拭掉。在水系统一些取样点安置0.2μm或0.45μm的过滤器，流几个小时就会检测到疏松的红斑。再经过一段时间的运转，红锈成为表面的附着物，或者变成光滑的硬结，擦拭已经不能将其除去。

这时不锈钢表面被覆盖，红锈变得相对稳定，不再分散到系统中及产生更多的红锈，这可以通过过滤试验来证明。具体而言，红锈可以分为三大类。

❉Ⅰ类红锈

Ⅰ类红锈橘色颗粒物主要是上游（如注射用水或纯蒸汽管道）迁移而来，并未对金属本体造成组分结构的破坏，因此Ⅰ类红锈工程风险较低。

Ⅰ 类红锈

• 可以用柠檬酸、磷酸、次硫酸钠除去，常用柠檬酸；

• 除锈过程工艺指标如温度、试剂浓度、流速、时间等要求较低

❉Ⅱ 类红锈

Ⅱ类红锈局部形成的活性腐蚀，主要是FeO或Fe2O3，最多为Fe2O3，随时间流逝，腐蚀会逐渐加深，颜色从黄色慢慢过渡到棕红色。它与表面结合为一体，损害到了钝化层，可能随流体脱落。 Ⅱ类红锈破坏不锈钢表面粗糙度，带来微生物滋生的风险。建议通过周期性的清洗除锈机制，降低Ⅱ类红锈的风险。

Ⅱ 类红锈

• 可以用酸性较强的硝酸、磷酸、草酸；草酸腐蚀性强，可能会损伤不锈钢表面；

• 除锈过程需要更长的时间、更高的温度和试剂浓度。

❉Ⅲ类红锈

Ⅲ类红锈发生在纯蒸汽系统等高温环境中的表面氧化。随着红锈层的增厚，系统颜色从金黄色变到蓝色，然后变成深浅不一的黑色。最终以稳定的Fe3O4膜存在，具有磁性，紧紧吸附在金属表面。Ⅲ类红锈极难清除，一般系统运行时间较长后会出现全面性的Ⅲ类红锈。

若使用强腐蚀性的氢氟酸除锈，不锈钢内壁表面粗糙度会受到影响，很有可能会导致泄露。因此，建议在Ⅱ类红锈阶段彻底去除。

实践证明，经常关注蒸馏水机以及注射用水系统中不锈钢腐蚀的情况，可以有效保证系统的正常运行。

药品GMP指南《厂房设施与设备》推荐：

在Ⅰ类红锈晚期或Ⅱ类红锈期间进行干预，除锈效果较好且投入成本相对适中。

Ø 高温制药用水系统如WFI推荐的除锈周期为1-2年/次；

Ø 常温制药用水系统如PW推荐的除锈周期为2-3年/次；

Ø 纯蒸汽系统是否需要进行除锈处理可依据企业实际情况另行决定。

制药用水系统：从设计到使用共性问题应对

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