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里程碑！重磅ADC再次重塑乳腺癌治疗格局

同写意 · 公众号 · · 2025-02-20 22:35

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人类对乳腺癌的认识可谓由来已久，早在大约公元前3000-2500年的古埃及医学文献中，就已经有了关于乳腺癌的记载，不过当时对于癌症并没有什么治疗方法 ^[1] 。

随着科学和技术的进步以及医学的发展，过去的200年间，乳腺癌的治疗迎来了一系列变革性疗法。尤其是在过去的10年，乳腺癌的创新药开发更是迎来了爆发式的进展。Insight数据库显示， 最近十年间（2015-2024），全球有64个乳腺癌新药获批上市，比本世纪之初15年（2000-2014）的获批数量（25款）增长了156%。

图片来源：Insight 数据库制作

在近年获批的乳腺癌新药中，有一款药物凭借其独特的作用机制和优异的治疗效果，给乳腺癌的治疗带来了具有里程碑意义的进展，它就是第一三共和阿斯利康联合开发的 重磅抗体偶联药物（ADC）——Enhertu（优赫得 ^® ，注射用德曲妥珠单抗）。

优赫得 ^® 是采用第一三共的独有技术设计的一款靶向HER2的DXd ADC。2019年3月，第一三共与阿斯利康达成了一项69亿美元的合作，在全球范围内共同开发和商业化该产品。2022年8月，优赫得 ^® 成为了首个获批治疗HER2低表达乳腺癌患者的疗法。 它的到来挑战了乳腺癌的传统分类，使乳腺癌治疗从传统的阳性/阴性二分法迈入到了更加精准的三分法（阳性/低表达/阴性）治疗时代。

而在近期，优赫得 ^® 在乳腺癌领域再次迎来了突破性进展。1月28日，美国FDA批准该药的一项新适应症上市，用于治疗经FDA批准的检测方法下， 确诊为不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，伴膜染色）乳腺癌成人患者， 并且该类患者在转移阶段至少接受过一种内分泌治疗后出现疾病进展。

本次获批使优赫得 ^® 成为了 首个在美国获批治疗这类癌症患者的HER2靶向疗法， 同时也意味着优赫得 ^® 有望 继续重塑转移性乳腺癌的分类和治疗格局，引领乳腺癌治疗进入更加精准的分型治疗时代。

HER2 低表达乳腺癌的治疗困境

乳腺癌是全球第二大癌症，也是引起癌症相关死亡的一个主要原因。2022年，全球乳腺癌新增病例约231万，死亡人数超过了66.5万，发病率居第2位，死亡率居第4位。虽然早期乳腺癌的患者生存率很高， 但在转移性疾病或进展为转移性疾病的患者中，仅有约30%的患者可以在确诊后存活5年。

HR阳性、HER2阴性是最常见的乳腺癌亚型，占了所有乳腺癌的约70%。其中，HER2表达水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被归类为HER2阳性（+），这类患者约占所有乳腺癌患者的15%～20%，她们适合接受HER2靶向治疗。

一直以来，没有被归类为HER2阳性的癌症被归类为HER2阴性（-），然而许多这类癌症中实际上仍然有一定水平的HER2表达。 HER2低表达（IHC 1+或 2+/ISH -）的人群约占了乳腺癌总人群的45%～55%。

在HR阳性转移性乳腺癌的前线治疗中，广泛且连续使用内分泌治疗。但是，经过初始治疗后，继续内分泌治疗的有效性通常非常有限。 目前内分泌治疗后的标准治疗是化疗，不过治疗的缓解率和预后均比较差，因此患者迫切需要新的治疗选择。

优赫得 ^® 的惊艳

在Ⅲ期研究DESTINY-Breast06中，研究人员评估了优赫得 ^® （5.4 mg/kg）与研究者所选化疗在 HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-） 或 超低表达（定义为IHC 0，伴膜染色）晚期或转移性乳腺癌 患者中的有效性和安全性。该研究在DESTINY-Breast04研究的基础上，进一步将治疗线数前移，扩大获益人群。

DESTINY-Breast06研究的主要终点是盲态独立中心审查（BICR）确定的在HR阳性、HER2低表达人群中的mPFS。试验数据显示：

• 与化疗相比，优赫得 ^® 治疗组 可将疾病进展或死亡风险降低36%。 优赫得 ^® 组患者的 中位无进展生存期（mPFS）为13.2个月， 高于化疗组的8.1个月。

• 在整体研究人群中，优赫得 ^® 治疗组患者的 确认客观缓解率（ORR）为 62.6% （vs化疗组34.4%），并分别有10例患者达到完全缓解（CR）、236 例患者达到部分缓解（PR），而化疗组仅有0例患者达到CR、134例患者达到 PR。

• 经BICR评估，优赫得 ^® 治疗组患者的 中位缓解持续时间（DOR）为14.3个月， 而化疗组患者的中位DOR仅为8.6个月。

• 在HER2低表达人群中（n=713），优赫得 ^® 治疗组患者的 中位PFS为13.2个月 （vs化疗组8.1个月）、 ORR为62.0% （vs化疗组35.2%）、 中位DOR为14.1个月 （vs化疗组8.6个月）。优赫得 ^® 治疗组有9例患者达到CR （vs化疗组0例）、193例患者达到PR （vs化疗组114例）。

• 在对HER2超低表达人群（n=153）进行的探索性分析中，中位PFS与其他亚组一致， 优赫得 ^® 治疗组为15.1个月， 高于化疗组的8.3个月。优赫得 ^® 治疗组患者的ORR为65.7% （vs化疗组30.8%）、中位DOR为14.3个月（vs14.1个月）。

DESTINY-Breast06主要研究者认为，「超过一年的中位PFS以及60%以上的 ORR，让优赫得 ^® 有可能成为内分泌经治的HR阳性、HER2低表达和超低表达转移性乳腺癌患者的治疗新标准 ^[2] 。」

基于这一优异的数据，DESTINY-Breast06研究结果入选了2024年美国 ASCO年会，并在国际知名期刊《新英格兰医学杂志》发表。优赫得 ^® 也获得了美国FDA授予的优先审评资格和突破性疗法认定。本次获批意味着，优赫得 ^® 将继续重塑转移性乳腺癌的分类和治疗格局。

ADC领域的王者

优赫得 ^® 不止是乳腺癌领域的突破，也是ADC领域的王炸产品。

在收获HER2超低表达或HER2超低表达乳腺癌适应症获批之前，优赫得 ^® 已在欧盟、美国、日本、中国等全球70多个国家和地区获批上市，适应症涵盖 HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌、HER2突变非小细胞肺癌、HER2阳性实体瘤。 它还是首个获批的具有不限癌种适应症的HER2 ADC。

伴随着适应症的拓展，优赫得 ^® 的销售额也是高歌猛进。自2019年12月上市以来，短短5年时间， 它的年销售额已突破34亿美元，成为了最畅销的ADC药物。

图片来源：Insight数据库制作

目前，第一三共和阿斯利康还正在进一步拓展优赫得 ^® 治疗更多适应症的潜力。Insight数据库显示，优赫得 ^® 正在全球范围内开展多项临床研究（仅统计试验状态为「尚未招募、招募中、招募完成」的研究），适应症涉及卵巢上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、前列腺癌、唾液腺癌、乳腺癌脑转移、三阴性乳腺癌、胆道癌、肺癌脑转移、食管腺癌等等。

此外，据资料显示，第一三共还开发了德曲妥珠单抗的皮下注射剂型 ^[3] ，目前处于临床前研究阶段。

可以预见，随着新适应症和剂型的不断拓展，德曲妥珠单抗未来的爆发力还非常大。

第一三共在ADC领域的雄心

作为ADC领域的领军企业，第一三共为自己打造了丰富的产品管线组合。基于第一三共内部发现的两个不同的ADC技术平台， 该公司目前已有7款处于临床阶段的ADC。

第一三共的领先ADC技术开发平台是DXd ADC。基于该平台开发的每款ADC由单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）

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