► 为取得在下一代遗传特征上保持优势，父母基因展开博弈，图片来自Scientific American Mind
编者按：
早在孟德尔时代，科学家就开始接受“生物的性状由基因决定”这一理论。如果你喜欢看电影，基因就如同电影胶带中的每一个场景，而胶卷则如同一条染色体。父母各自贡献了我们一半的遗传物质，但究竟谁的遗传物质起主导作用呢？要回答这个问题，就会牵涉到表观遗传学一个非常重要的概念: 基因组印迹。我们更像谁取决于父母基因间的博弈。本专栏由复旦大学教授于文强组织策划，邀请了国内外表观遗传学领域工作者共同完成。了解表观遗传领域近年的发展概况以及解释我们日常有意思的生命现象是我们开设此专栏的初衷。
撰文 | 徐鹏（复旦大学生物医学研究院博士生）
责编 | 叶水送
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日常生活中，我们可能会忽视这样的一个细节，虽然我们将初生的婴儿体重大小不一视为正常现象，但很少有人反问他（她）们的体重为何不可能超过20斤？婴儿的出生体重由什么决定？为什么总有人会说“性格随爸，智商随妈”，这样的说法有依据吗，到底婴儿的性格和智商由什么决定？
19世纪60年代，现代遗传学之父格里戈尔·孟德尔（Gregor Mendel）提出了经典的遗传学定律，认为基因决定性状。按照这种理论，我们的基因在很大程度上决定了出生的体重、性格、智商、高矮以及胖瘦（有些人怎么吃也不胖，而有些人喝水也会长肉）。事实上，对于继承父母遗传下来的不良基因，我们也完全不必悲伤，因为越来越多的证据表明，表型并不完全由基因决定。
► 人类染色体，包含22对常染色体和1对性染色体，男性为XY，女性为XX。图片来自nih.gov
基因是遗传信息的基本单位。它们就像电影胶带，胶带中的每一个场景就是一个基因，而整卷胶带就如同一条染色体，人体一共有46条染色体。我们的父母生来就是伟大的创作家，为了“创造”一个新的生命，精子和卵子中的遗传物质自动减半，变为23条染色体。当精卵结合后，染色体恢复到46条。那么问题来了：父母每人贡献了一半的遗传物质，究竟谁的遗传物质起到主导作用？设想一下，两卷电影胶卷在同一块屏幕上放映，最终效果如何，哪一卷胶卷中的画面起主要作用？
印迹基因，父母的标记
有学者猜想，来源于父母的基因对特定脑区的形成发挥不同的作用，但这种假设并无根据。至于为何这些不同来源的基因对后代的影响存在差异？这就不得不提到印迹基因（Imprinted genes）。研究发现，来自父亲和母亲的基因分别发生了某种标记，通过精子和卵子的结合，传递给下一代。事实上，这种特殊标记使其后代只表达来源于父亲或母亲基因的现象称为基因组印迹（Genomic imprinting）。
基因组印迹是表观遗传学中的重要概念。所谓表观遗传学，通常是指不依赖于DNA序列变化的表型改变。在经典的遗传学理论中，DNA序列代表了遗传信息，基因组印迹现象并没有改变基因的序列，但是同样可以通过特异性沉默不同来源的基因，而改变后代的表型，这种机制拓宽了我们对于基因表达调控的认识。
► 海伦·克劳斯（1914~2006），图片来自Gerbi et al, 2007
其实，科学家很早就发现了不同来源的基因功能有所不同。早在1960年，细胞生物学家海伦·克劳斯（Helen Crouse）就创造了“Imprinting（印迹）”一词, 她发现了尖眼蕈蚊(Sciarid flies)中，来源于父亲的X染色体选择性消除，当时克劳斯用“控制元件（controlling element）”的概念来阐述这一现象。不过，后来“控制元件”被她的博士生导师芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）赋予了新的内涵，并因为“移动基因”的发现，获得1983年的诺贝尔生理或医学奖。1970年，Jerry Kermicle在研究玉米籽颜色的遗传中发现，雌性配子中携带的R基因与雄性配子中的功能不同，Kermicle将这种不同于传统的遗传现象称为“副遗传（paragenetic）”，现在“副遗传”的概念已被“表观遗传（Epigenetic）”取代。
从1970年Kermicle第一次认识到印迹基因存在开始，越来越多的基因组印迹现象被揭示。1991年，哺乳动物中的第一批印迹基因Igf2r（insulin-like growth factor 2，类胰岛素生长因子2基因），H19和Igf2r被鉴定。截止到2014年，在小鼠中已鉴定了约150个印迹基因，其中的一半在人类细胞中也被发现。印迹基因网站gene imprint（http://www.geneimprint.com/site/home）显示，目前人类中已经鉴定出的印迹基因超过100个。
正如我们前面提到的一样，印迹基因是一种带有特殊标签的基因。我们好奇的是：这种标签是什么？又是如何传达遗传信息的呢？
科学家发现，印迹基因通常成簇出现，这些印迹基因簇（imprinted genes in clusters）包含数个蛋白编码基因和至少一个非编码RNA基因；此外，这些印迹基因簇中含有关系紧密的印迹基因对，如位于人类11号染色体上的Igf2r基因和H19基因，位于6号染色体上的Igf2r基因和Air基因，以及位于14号染色体上的DLK1基因和Dio3基因。
印迹基因为何总是成群结“对”出现？以印迹基因中经典的Igf2r和另一个非编码基因H19为例，其中Igf2r只表达父亲来源的，而H19只表达母亲来源的。
► 成对出现的印迹基因：Igf2r和H19，图片来源Kameswaran et al, 2014
印迹控制区域（ICR，Imprinting Control Region）位于Igf2r和H19两个基因之间，父亲来源的ICR通常被甲基化，即此前提到的特殊标签。这种甲基化使得染色质结构更加紧密，进而使下游的H19基因沉默， 同时下游的激活元件（Enhancer, 增强子）可以越过ICR，激活上游的Igf2r的表达。相反，母亲来源的ICR没有被甲基化，塞翁失马，焉知非福，母源的ICR丢掉了甲基化，解放了H19基因，原本是件好事情，可谁知祸兮福之所倚，没有甲基化的ICR又招来横祸，与绝缘子CTCF相互作用，形成一堵墙，阻断了激活元件增强子对上游的Igf2r的调控作用，使得母源的Igf2r不表达。
当然，并不是所有的印迹基因都以DNA甲基化的形式调控，但至少可以清楚地看到，来源于父亲和母亲的基因间的选择性表达存在着一种平衡状态。这种平衡一旦被打破，又会出现什么结果呢？
1956年，三名瑞士医生Andrea Prader、Alexis Labhart和Heinrich Willi以德语在《瑞士医学周刊》上报道了一种当时被认为罕见的疾病，这类患者通常前额窄、手脚小、身材矮小，肤色较浅，通常伴随着轻度或中度智力障碍和行为紊乱。这种疾病以其中两位发现者的名字命名，即Prader-Willi综合征（Prader–Willi syndrome，PWS）。但当时PWS的病因并不清楚，直到25年后的1981年，Ledbetter DH等人发现PWS患者的15号染色质存在片段微缺失（15q11-13）。
同样在1956年，英国儿科医生Harry Angelman报道了另外一种疾病，患者表现为严重的智力和发育障碍、睡眠障碍、癫痫、动作生涩（特别是拍手）。这种疾病以Harry Angelman命名，即Angelman综合征（Angelman syndrome，AS）。AS患者经常频繁地大笑，通常表现为开心的神情，因此最开始被称为“快乐木偶综合症”。1987年，Kaplan LC等在《美国医学遗传杂志》上报道了3个AS病例，这些AS患者都存在15q11-12的染色质微缺失。同年，R. Ellen Magenis报道了2个案例，存在15q11-13缺失，但是它们的临床表现更加偏向于AS，而不是PWS。
► Prader-Willi综合征（左）和Angelman综合征（右）图片来自维基百科
为何同一染色质区段的缺失，却导致两种截然不同的疾病？1988~1989年，科学家们终于揭开了谜底：PWS患者的染色体区段15q11-13缺失是父亲来源的，而AS患者的染色体区段15q11-13缺失是母亲来源的。进一步的研究发现，染色体区段15q11-13中含有一个名叫UBE3A的印迹基因，其表达具有很强的组织特异性。在绝大多数的组织中，来源于父母的两个UBE3A拷贝都处于激活状态，而在大脑中，只表达来源于母亲的UBE3A，父亲来源的处于沉默状态。
母源的印迹基因UBE3A片段丢失时，导致大脑中没有可用的UBE3A，这种机制可以解释约70%的Angelman综合征；而印迹基因UBE3A的突变也可导致Angelman综合征；此外，染色体有丝分裂出现错误，可发生单亲二倍体现象（uniparental disomy，UPD），即后代的两条染色体（或染色体的一部分）只来源于父母中的一个，当后代中的UBE3A由于单亲二倍体现象而都源自父亲时，导致两份印迹基因UBE3A都沉默，进而出现Angelman综合征。由此可见，父母基因间的平衡对于后代来说极为重要。
印迹基因打破了传统的遗传学的束缚，让基因表达调控过程变得更加复杂。从生物进化角度，基因组印迹现象只发生在哺乳动物和开花植物中。基因组印迹现象是怎么演化的呢？为什么我们需要印迹基因？
20世纪80年代中期，科学家们在小鼠中证实，两套染色体同时来源于父亲或母亲时，小鼠胚胎在发育过程中全部死亡。进一步研究表明，来源于父亲和母亲的基因组对后代的发育影响不同，当全部的遗传物质都来源于母亲时，几乎所有的后代小鼠没有胎盘组织；相反，当所有的遗传物质都来源于父亲时，子代小鼠胎盘组织过大。
为何来源于父母的基因对后代的影响不同？这种影响差异又是如何产生的呢？进化生物学家提出了 “父母冲突（parental conflict）”理论，这套理论认为：来源于父亲和母亲的基因存在着竞争关系。父亲希望自己的后代从母亲（无论母亲是谁）那里争取到更多的资源，因此来源于父亲的基因更倾向于促进胎儿的生长；而母亲则希望在孕期维持自己与孩子的资源平衡，不至于因为怀孕而使自己的生命处于危险之中，因此母源基因倾向于抑制胚胎的生长和需求。
这些理论也得到了一些数据的支持：来源于父亲的基因影响过大，导致后代的出生体重过重；但是这种影响可能导致后代大脑中的印迹基因表达失衡，进而产生神经发育相关的疾病，比如自闭症。实验数据也证实了这一点：出生体重过重是自闭症的一个特征，而且Angelman综合征患者中约40%的人也患有自闭症。来源于母亲的基因影响过大时，如上文提到的PWS，通常PWS患者同时饱受精神疾病的折磨。
因此，来自父母的基因之间关系非常微妙。一方面，在进化上它们总是自私的，希望能对后代起到更大的影响；但同时，又需要保证彼此对后代的影响都不能过大。毕竟，过犹不及，物极必反。就好似拔河比赛的双方，任何一方都不能松手。因此在这场父母间的基因战争中，没有谁是最后的胜利者，双方通过竞争与合作，实现共赢。因此我们不仅有母亲节，也须有父亲节，父母间基因的平衡，是我们健康成长的重要保障。
注: 特别感谢于文强教授的细致指导，王天祥的恳切建议以及王司清、潘天昳的阅读。
主要参考文献
[1]. Gerbi SA. Helen Crouse (1914-2006): imprinting and chromosome behavior. Genetics. 2007.175(1):1-6.
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[4]. Patten MM, Ross L, Curley JP, et al. The evolution of genomic imprinting: theories, predictions and empirical tests. Heredity (Edinb). 2014.113(2):119-28.
[5]. Melinda Wenner.A Patchwork Mind. Scientific American Mind. 2009.
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[7]. Kameswaran V, Kaestner KH. The Missing lnc(RNA) between the pancreatic β-cell and diabetes. Front Genet. 2014.5:200.
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[9]. Knoll JH, Nicholls RD, Magenis RE, et al. Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome 15 deletion but differ in parental origin of the deletion. Am J Med Genet. 1989.32(2):285-90.
[9]. Hoffman M. How parents make their mark on genes. Science. 1991.252(5010):1250-1.
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