|
发布日期
|
20180515
|
|
栏目
|
共性问题>>全部
|
|
标题
|
关于开展复发/难治性CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤临床研究人群定义的建议
|
|
作者
|
抗肿瘤小组
|
|
部门
|
化药临床一部
|
正文内容：
CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是当前新药研发的热点领域之一。肿瘤药物研发的一般策略是从末线治疗即无标准治疗的患者开始，遵循这一策略，CD20+ B-NHL的新药也通常以治疗复发难治患者作为首个适应症。在中国，由于标准治疗方案中关键产品抗CD20+单克隆抗体的可获得性问题，导致临床研究对复发/难治CD20+ B-NHL这一人群的定义缺乏共识，所入组的受试者中相当比例未经过抗CD20+单抗治疗或治疗不充分。随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗进入医保目录，特别是生物类似药研究也非常活跃，未来可以使用该药物的患者比例将越来越高，为各种新药研发的关键性临床研究具有更高的科学性和一致性提供了基础。特提出如下建议以规范复发/难治性CD20+ B-NHL的定义，供研发相关新药时参考。
一、新药注册临床研究中复发/难治性CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤定义
关键性研究纳入既往经治（除新诊断以外所有治疗线数）CD20+ B-NHL应要求患者既往接受过含利妥昔单抗方案充分治疗或利妥息单抗治疗期间疾病进展，如果纳入不符合该要求的受试者应该有充分理由（如利妥昔单抗不耐受）。
对复发和难治定义的建议如下：
复发指经充分治疗达缓解后疾病进展，至少有一种方案含利妥昔单抗。
利妥息单抗难治指经含利妥昔单抗方案（联合化疗或单药）充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束6个月内疾病进展。不对其他药物难治的定义提出建议。
其中“含利妥昔单抗方案充分治疗”指按病理类型和疾病分期要求完成利妥息单抗联合化疗足周期治疗，或利妥昔单抗单药治疗按375 mg/m
2
每周一次注射至少4次。“治疗期间进展”要求：若诱导治疗期间进展则利妥昔单抗联合化疗治疗或单药治疗至少完成了一个周期；若维持治疗期间进展则至少完成了一剂注射。“缓解”包括完全缓解和部分缓解。参考治疗指南和近年来上市新药的临床研究中相关定义和入组结果提出以上建议，因此可能不适用于某些罕见或当前非研究热点的病理类型。
二、所建议复发/难治定义的依据
1、利妥昔单抗联合化疗是CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤公认的标准一线方案或推荐一线方案
CD20+ B-NHL主要包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、伯基特淋巴瘤（BL）等病理类型，目前的新药研发主要集中在DBLCL、MCL和以FL为代表的惰性淋巴瘤领域。根据目前国内外针对CD20+ B-NHL的诊治指南
(1-6)
，免疫化疗方案，即抗CD20单抗联合化疗是其中绝大多数CD20+ B -NHL的一线标准治疗方案，对于没有标准治疗的病理类型抗CD20单抗也是推荐方案的关键成分。获批用于治疗B-NHL的抗CD20单抗包括利妥昔单抗（Rituximab）和Obinutuzumab：利妥昔单抗最早上市且已于2000年在中国获批进口注册，也是免疫化疗方案中最常用的抗CD20单抗；Obinutuzumab于2013年在境外上市，尚未在中国上市，作为一线治疗成分的临床数据还十分有限。因此，按照复发/难治患者应该接受过充分治疗的原则，已经完成抗CD20单抗的足剂量治疗应该是定义复发性/难治性CD20+ B-NHL人群的必要条件，在中国的现阶段，抗CD20单抗主要指利妥昔单抗。
2、全球新药在临床研究中对相应人群的定义
近年来在全球上市的针对复发/难治性CD20+ B-NHL适应症的产品，在关键性注册研究中或对受试者的利妥昔单抗治疗史提出了明确的要求，或实际入组患者中超过90%经过了利妥昔单抗治疗（表 1）。
表 1 近年CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗领域上市产品临床研究中受试者既往利妥昔单抗治疗情况概述
|
产品
（商品名）
|
全球上市时间
|
研究
|
人群
|
人群定义
/
实际入组情况
|
|
苯达莫司汀（
Treanda
）
|
2008
年
|
关键性
III
期研究
(7)
|
利妥昔单抗难治
B-iNHL
患者
|
利妥昔单抗难治定义为含利妥昔单抗方案治疗未达客观缓解或治疗期间
/
治疗结束
6
个月内疾病进展。含利妥昔单抗方案包含：利妥昔单抗单药治疗，
375 mg/m
2
，每周一次，完成至少
4
次给药；完成利妥昔单抗维持治疗；完成足疗程的利妥昔单抗联合化疗方案。
|
|
Obinutuzumab
（
Gazyva
）
|
2013
年
|
GADOLIN
研究
(8)
|
利妥昔单抗难治的
B-iNHL
|
利妥昔单抗难治定义为既往对含利妥昔单抗方案（单药或联合化疗）无应答或在治疗期间疾病进展，或在诱导治疗或维持治疗的最后一次利妥昔单抗给药后
6
个月内疾病进展。含利妥昔单抗方案可以是：利妥昔单药方案每周给药至少
4
次，或利妥昔单抗联合化疗方案至少
4
个周期。对于治疗期间疾病进展的患者，若为诱导治疗期间要求患者至少完成了一个周期的利妥昔单抗单药治疗或联合化疗治疗，若为维持治疗期间要求患者至少接受了一剂
375 mg/m
2
剂量给药。
|
|
GAUGUIN
研究
(9)
|
复发难治性
DLBCL/MCL
|
未对整体人群做利妥昔单抗治疗史的要求；对难治的定义是含利妥昔单抗方案治疗无应答或
6
个月内疾病进展。
|
|
入组的
40
例受试者均至少接受过
1
种含利妥昔单抗方案的治疗。
|
|
Copanlisib
（
Aliqopa
）
|
2017
年
|
CHRONOS-1
(10)
|
至少经两线治疗的复发性
/
难治性
FL
|
要求所有入组的
B-NHL
患者既往必须经过利妥昔单抗和烷化剂治疗。
|
|
II
期研究
NCT02391116
(11)
|
复发
/
难治性
DLBCL
|
要求入组患者必须接受过
R-CHOP
或同等方案的治疗
|
|
CHORONOS-2
(12)
|
利妥昔单抗难治性
B-iNHL
|
要求受试者利妥昔单抗及烷化剂经治并利妥昔单抗难治，难治定义为对利妥昔单抗治疗无反应或治疗结束后
6
个月以内进展
|
|
CHORONOS-3
(12)
|
复发性
B-iNHL
|
要求受试者在最后一次含利妥昔单抗方案治疗后复发，排除利妥昔单抗难治患者。
|
|
CHORONOS-4
(12)
|
复发性
B-iNHL
|
要求既往经含利妥昔单抗的免疫化疗方案和烷化剂治疗，排除利妥昔单抗难治患者。
|
|
伊布替尼（
Imbruvica
，亿珂）
|
2013
年
|
PYCY-1104-CA
(13)
|
既往经历至少一线治疗的复发
/
难治性
MCL
|
没有对利妥昔单抗的用药史作明确要求，但入组的受试者中
92.7%
（
103/111
）既往接受过利妥昔单抗治疗。
|
|
Acalabrutinib
（
Calquence
）
|
2017
年
|
ACE-LY-004
(14)
|
既往经历至少一线治疗的复发
/
难治性
MCL
|
没有对利妥昔单抗的用药史作明确要求，但入组的受试者中
95.2%
（
118/124
）既往接受过利妥昔单抗治疗。
|
|
缩写：
B-iNHL
，惰性
B
细胞非霍奇金淋巴瘤；
DLBCL
，弥漫大
B
细胞淋巴瘤；
FL
，滤泡性淋巴瘤；
MCL
，套细胞淋巴瘤；
R-CHOP
，利妥昔单抗
+
环磷酰胺
+
柔红霉素
+
长春新碱
+
泼尼松。
|
参考文献：
1. 石远凯, 孙燕, 刘彤华. 中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015版）. 中华肿瘤杂志, 2015, 37(2):148-158.
2. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 等. 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）. 中华血液学杂志, 2016, 37 (9): 735-41.
3. NCCN clinical practice guidelines in oncology: B-cell lymphoma (version 2.2018). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf.
4. H. Tilly, M. Gomes da Silva, U. Vitolo, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2015, 26(Supplement 5):v116–125.
5. M. Dreyling, M. Ghielmini, S. Rule, et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2016, 27(Supplement 5): 83–90.
6. M. Dreyling, E. Campo, O. Hermine, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2017, 28(Supplement 4): iv62–71.
7. B. Kahl, N. Bartlett, J. Leonard, et al. Bendamustine Is Effective Therapy in Patients With Rituximab-Refractory, Indolent B-cell Non-Hodgkin Lymphoma.？Cancer, 2010, 116(1):106–14.、
8. L Sehn, N. Chua, J. Mayer, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(8):1081-1093.
9. F. Morschhauser, G. Cartron, C. Thieblemont, et al. Obinutuzumab (GA101) monotherapy in relapsed/refractory diffuse large b-cell lymphoma or mantle-cell lymphoma: results from the phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol. 2013, 31(23):2912-2919.
10.M. Dreyling, A. Santoro, L. Mollica, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Copanlisib in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol, 2017, 35(35):3898-3905.
11.数据来源https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02391116?term=NCT02391116&rank=1.
12.数据来源https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Copanlisib&cond=lymphoma&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=2&Search=Apply.
13.数据来源https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/205552Orig1S001.pdf.
14.数据来源https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/210259Orig1s000TOC.cfm.
来源：国家食品药品监督管理总局药品审评中心
整理：xiaoxiao
药群论坛微信号说明：
该微信公众号和药群论坛是一群药品研发注册等群友工作之余搭建的公众服务平台，药群论坛微信公众号平时后台无人值班，大家有工作技术问题交流都可以申请下方的QQ群和微信群
加"dieerfeiya"好友邀请加入！
和群友一起交流。
大家入群时候请输入自己的真实单位名称，请勿冒充别人企业名字加群。
--------------------------------------------------------------------------
药群论坛的QQ群：
药品研发&注册总群 142331258；
药品研发&注册高级群 102700857；
药品GMP&生产总群 219048542；
药品质量检验总群 300939182；
生物制品注册研发总群 487476133；
药品临床、非临床研究总群 322401932；
药物上市许可人讨论群 149677623；
医疗器械研发注册群450482666；
原辅包关联审批讨论群 522526281；
药品一致性评价总群 564089386；
保健食品研发注册群 542880379；
药品国际注册总群 313400021；
药品制剂工艺群 544533998；
中药研发注册交流 318731705；
