一例合并内脏危象HER2阳性晚期乳腺癌病例分享

乳腺癌诊疗已经步入分子分型指导下的个体化诊疗时代，其中HER2 阳性乳腺癌具有恶性程度高、疾病进展迅速、更易发生转移和复发、化疗缓解期短、内分泌治疗相对耐药等问题。曲妥珠单抗已成为了早期和转移性HER2阳性乳腺癌的标准治疗。然而，曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗晚期HER2阳性乳腺癌的有效率仅为60%，约40%患者初始治疗无效或初始有效后再次出现疾病进展。本文介绍1例HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗耐药后应用吡咯替尼治疗得到临床获益的病例。通过此病例，有可能为克服曲妥珠单抗耐药提供新的选择。

病史简介

一般情况

患者郑×，女，1981年11月出生，37岁。

主诉：右乳腺癌术后7年，局部复发术后4年，肝转移5月。

既往体健，否认家族成员肿瘤及遗传学疾病史。15岁月经初潮，4-6天/28-30天，末次月经：2018年10月20日。生育史1-0-0-1，育有一子，体健。

诊断 ： 右乳腺癌根治术后伴肝、骨转移（ rT0N0M1，IV期）,HER2 阳性（ HR 阳性）型， ECOG：1分。

治疗经过：

2011年6月发现右乳肿块伴破溃、腐烂渗出。

2011年6月8日于安医大一附院行“右乳腺癌保乳根治术”。术后病理：右乳浸润性导管癌1.6cm*1.5cm*1.0cm，腋窝淋巴结2/11（+），免疫组化结果：ER+40%，PR-，HER2（2+)，Ki67+60%。FISH未做，病理分期pT1N1M0。术后行TE（TXT+EPI）方案化疗6程，局部放疗（50Gy/25f），术后行TAM内分泌治疗。

第一次复发

2014年6月，患者出现右侧乳头局部复发，行“右乳腺切除术”。术后病理：右乳头部分浸润性癌，部分导管癌。免疫组化结果：ER-，PR-，HER2（3+)，Ki67+40%。术后行TCbH方案化疗6疗程，化疗结束后继续使用曲妥珠单抗满1年，至2015年7月结束。

第二次复发

2018年10月，患者因腹胀、纳差就诊，ECOG：1分，2018年10月6日影像学检查发现肝脏弥漫性病灶、多发骨质破坏，考虑乳腺癌肝、骨转移。2018年10月10日、2018年11月1日行“曲妥珠单抗+顺铂”方案化疗2次。

2个周期后，患者腹胀症状较前明显加重，ECOG下降至3分。体格检查发现皮肤粘膜、巩膜重度黄染，肝脏肋下4指，剑突下3指。期间2018年10月25日影像学检查发现肝脏病灶较前明显增多、增大、融合。2018年11月4日生化检查，TBIL：596.1umol/L，DBIL：467.8umol/L；2018年11月8日TBIL：599.9umol/L，DBIL：401.8umol/L，胆红素进行性上升。

2018年11月8日，患者开始吡咯替尼（400mg qd）口服治疗，患者腹胀症状逐渐好转，胆红素逐渐下降。

2018年12月疗效评价为PR。

2019年1月10日，持续PR，患者行吡咯替尼（400mg qd）联合卡培他滨（1.0 Bid d1-14）方案化疗。

2019年2月1日，持续PR，胆红素已降至正常，患者行吡咯替尼（400mg qd）联合卡培他滨（1.5 Bid d1-14）方案化疗。

毒 副反应及耐受情况

吡咯替尼服药第一周出现III级腹泻，每天水样泻6-8次，给予蒙脱石散、易蒙停等处理后，半月后症状改善，未发生因毒性反应调整用药剂量。

联合化疗药物的副反应：II度骨髓抑制，II度消化道反应，Ⅰ度手足综合症。

辅助检查

2018年10月6日第二次复发时

2018年10月25日“H+DDP”化疗1周期后

2018年11月28日吡咯替尼口服20天后

2018年12月24日吡咯替尼口服46天后

2018年1月31日吡咯替尼口服84天后

实验室检查：

该病例是一位伴有内脏危象的HER2阳性转移性乳腺癌患者，疾病进展迅速，症状、体征及实验室检查均提示该患者肝脏广泛累及导致器官功能障碍。在这种情况下，需要给予有效且能够快速缓解疾病的治疗方法。

HER2阳性乳腺癌恶性程度高、易转移复发。有文献报道，复发转移中肝转移占30%，肺转移占25%，骨转移占22%，中枢神经系统转移占17%。该患者第一次复发获得了病理学证据，赫赛汀维持治疗结束后3年余出现肝脏弥漫性病变、多发骨质破坏，首先考虑乳腺癌肝、骨转移。H0648g、M77001、HERNATA、GBG26均确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性转移性乳腺癌中标准治疗的地位。基于CLEOPATRA和EMILIA研究，国外主流指南已将帕妥珠单抗、T-DM1应用于转移性乳腺癌的一线、二线治疗。但在我国2018年以前，受制于可及性、价格、医保政策等多种因素的影响，HER2阳性转移性乳腺癌的抗HER2靶向药物的选择仍然捉襟见肘。

回顾该患者曲妥珠单抗治疗后获得39个月的无进展生存，故在解救治疗中，继续使用曲妥珠单抗为基础的抗HER2靶向治疗策略符合目前我国的指南及专家共识。对于肝脏广泛病变的转移性乳腺癌来说，化疗药物的选择应警惕药物性肝损害导致肝脏功能进一步恶化，考虑到顺铂主要经肾脏排泄，故我们给该患者选择了“曲妥珠单抗+顺铂”的联合治疗方案。遗憾的是，经2个周期治疗后患者行为状态直线下降，ECOG降至3分，梗阻性黄疸进行性加重，2018年11月8日TBIL达到599.9umol/L，其中DBIL：401.8umol/L。此时，患者的后续治疗选择显得困难重重。

2018年8月，吡咯替尼审批上市，它是我国自主研发的新一代三靶点（HER1、HER2和HER4）、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂。马飞教授等报道的吡咯替尼单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的I期研究中，吡咯替尼单药在既往未用过曲妥珠单抗患者中ORR达83.3%，在既往用过曲妥珠单抗患者中ORR达33.3%。徐兵河教授等开展的吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨的II期研究中，也观察到了吡咯替尼组相对拉帕替尼组在ORR和PFS上的显著优势，ORR达到78.5%， 中位 PFS 从 7 个月显著延长到18.1个月 （ HR 0.363， P <0.0001） 。安全性方面，吡咯替尼联合卡培他滨用于 HER2阳性晚期乳腺癌总体腹泻发生率为96.9%，但3级腹泻的发生率仅为15.4%，安全性良好。

基于以上证据，与患者及家属充分沟通知情， “ 曲妥珠单抗 +顺铂”治疗失败后，我们给患者选择了 吡咯替尼 400mg单药口服治疗。治疗后患者的症状及体征迅速改善，胆红素逐步下降，近1个月时的疗效评价为PR。后续随着肝功能的逐渐好转，联合卡培他滨治疗后该患者疗效评价持续PR，2019年1月胆红素已降至正常水平，ECOG评分上升至1分。目前该患者已达到4个月疾病控制，且行为状态良好，最佳疗效为PR。期间患者虽然出现III级腹泻，但经过对症处理后，症状改善，耐受良好。

结合此病例，对于曲妥珠单抗耐药的 HER2阳性的转移性乳腺癌来说，吡咯替尼单药或联合化疗疗效确实令人鼓舞，取得了良好的症状缓解和疾病控制，尤其是该患者合并梗阻性黄疸等内脏危象。通过此病例可能为 HER2阳性 转移性乳腺癌患者，尤其是曲妥珠单抗耐药后这一类患者提供了一个不错的治疗选择。