在有机化学中，构建三维结构对于理解分子的立体化学和开发新型药物具有关键作用。传统的有机合成方法大多集中在二维芳香族化合物的构建上，而三维结构的合成则相对较少被探索。然而，三维结构的分子在药物设计中具有独特的优势，
因为它们能够更好地模拟生物体内的天然产物和药物靶点的三维构象
。例如，像立方（cubane）、螺旋烷（propellane）、双环丁烷（bicyclobutane）和螺[2.2]戊（spiro[2.2]pentane）等三维结构的合成一直是合成化学中的热点问题。
然而，向分子中引入单个碳原子通常会导致平面分子的形成，这些分子含有不饱和的C(sp)中心。引入一个被四个σ-C-C键包围的单个C(sp³)原子以构建三维空间是一个尚未解决的问题。以往的C原子转移反应大多通过不饱和的碳烯或乙烯基中间体进行，这些反应通常生成平面的、芳香性的（杂）环化合物，而无法生成三维结构。因此，
开发一种能够高效、高选择性地引入C(sp³)原子的方法，对于合成化学来说是一个极具挑战性的任务
。
基于此，来自
德国多特蒙德工业大学的
Max M. Hansmann教授
团队开发了
一种新的C(sp³)原子转移试剂
（
重氮硫叶立德，
Ph
2
SCN
2
）
，能够高效地将C(sp³)原子引入到有机分子中，并构建出具有三维结构的螺环化合物
。
该工作以题为“Spiro-C(sp
3
)-atom transfer: Creating rigid three-dimensional structures with Ph
2
SCN
2
”发表在《Science》上。文章的第一作者为苏州大学校友Qiu Sun博士。
值得一题的是，这是该课题组半年多来的第二Science正刊，此前
德国
多特蒙德工业大学
的
Max M. Hansmann
教授课题组在
Science
上报道了一种
稳定的碳原子转移试剂——
重氮磷叶立德P
h
3
PC
N
2
。
作者首先通过钾双（三甲基硅基）氨基化物（KHMDS）对磷盐1a进行去质子化，生成了新的混合P/S叶立德2a，产率为57%。随后，将2a与N₂O在-78°C至室温下反应1小时，通过³¹P核磁共振（NMR）和原位红外光谱（IR）确认了Ph₃P=O4a的生成以及3的特征N=N伸缩振动。为了提高产率和纯度，作者改用Kato-Baceiredo叶立德2b作为前体，最终以84%的产率得到了目标化合物3，其为淡黄色晶体。
重氮硫叶立德3的结构通过X射线晶体学进行了详细表征。结果显示，3中的S1-C1键长为1.727(2) Å，比其前体2b的键长（1.684(3) Å）稍长，但仍处于硫叶立德S=C键长的范围内。C1-N1键长为1.286(3) Å，比Ph₃P=C=N₂中的键长（1.268(5) Å）稍长，而N1-N2键长为1.151(3) Å，比Ph₃P=C=N₂中的键长（1.169(5) Å）稍短。这些键长的变化表明3中的氮气释放倾向更高。此外，3的中心碳原子的键角S1-C1-N1为112.6(2)°，比前体2b的键角（109.8(2)°）略大，但比Ph₃P=C=N₂的键角（121.6(3)°）更小，这表明3的结构更加紧凑。¹³C NMR显示3的中心碳原子化学位移为21.3 ppm（在THF-d₈中），这一结果通过¹³C标记实验和规范不变原子轨道（GIAO）计算得到了进一步确认。
自然布居分析（NPA）表明，3的中心碳原子带有部分负电荷，而硫原子则带有几乎完全正电荷。内部氮原子接近电中性，末端氮原子带有轻微负电荷。Wiberg键级指数（WBI）显示3的C-S键具有明显的单键特性，N-N键为双键，而C-N键介于单键和双键之间。这些键级指数与已知的不饱和硫叶立德和重氮化合物的值相符。分子轨道分析和自然键轨道（NBO）分析表明，3的中心碳原子具有两个正交的孤对电子，其最高占据分子轨道（HOMO）具有π对称性，而HOMO-1具有σ对称性。因此，3也可以被归类为二价碳(0)物质。
过差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA），作者发现3在80°C时会发生剧烈的放热分解。这表明3的稳定性低于磷叶立德。尽管如此，3在室温下可以在溶液中缓慢分解数小时，最终生成二苯基硫化物和固体碳。
然而，3可以通过在-40°C下储存超过6个月来保持稳定。
为了理解3的反应性和稳定性，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算。计算结果表明，2a的高HOMO-1和HOMO能级使其成为一个强碳亲核试剂，能够对N₂O的末端氮原子进行亲核攻击。
【反应性研究：（3+2）环化及C（sp
3
）原子转移】
作者首先研究了3与不同烯烃底物的反应性。实验结果表明，3在室温下与多种π-受体取代的烯烃（如N-甲基马来酰亚胺、酯基取代的烯烃等）反应时，能够在几分钟内完全消耗起始材料，生成相应的吡唑啉硫叶立德（5a-5n）。此外，1,1-二取代烯烃、三取代和四取代烯烃也表现出良好的反应性，生成了预期的环加成产物（5e-5f）。非活化的烯烃（如环戊烯和环己烯）反应性较低，而具有张力的双键则表现出较高的反应性，生成单一外消旋二astereomer产物。
对于非π-受体取代的烯烃，如苯乙烯衍生物，反应需要更长的时间（48小时），但也能以中等到较好的产率（59-71%）得到目标产物（5i-5k）。此外，杂芳基烯烃和氟代烯烃也能与3发生环加成反应，生成相应的产物（5l-5n）。这些结果表明，3在(3+2)环加成反应中具有广泛的底物适用性，能够与多种类型的烯烃反应生成吡唑啉硫叶立德中间体。
在(3+2)环加成反应后，作者进一步研究了吡唑啉硫叶立德中间体的反应性，特别是其在连续C(sp³)-原子转移过程中的表现。实验发现，当吡唑啉硫叶立德5与额外的烯烃（如N-甲基马来酰亚胺、富马酸酯等）反应时，能够进一步发生环丙烷化反应，生成螺环化合物（7a-7o）。这一过程展示了3在单步反应中形成多达三个新的C-C键的能力。例如，吡唑啉硫叶立德5a与N-甲基马来酰亚胺反应时，能够以67%的产率生成环丙烷产物7a。此外，通过调整反应条件，作者还实现了从3出发的“一锅法”反应，直接生成环丙烷产物7e，产率达97%。这些结果表明，3不仅能够高效地进行(3+2)环加成反应，还能进一步参与环丙烷化反应，实现连续的C(sp³)-原子转移。
为了进一步展示3在合成复杂三维结构中的潜力，作者研究了环加成产物的后续转化。通过加热含有1,1-二酯基团的螺环化合物（如7b和7d），能够顺利释放N₂，生成高度取代的螺[2.2]戊烷（8a-8o），产率优异。这一过程展示了3在构建复杂三维结构中的高效性和实用性。
此外，作者还探索了3在合成环氧螺环化合物中的应用。例如，吡唑啉硫叶立德5i和5k与甲醛或芳基醛反应时，能够生成环氧螺环化合物（9a-9e），产率在69-95%之间。这些环氧螺环化合物在加热条件下能够进一步释放N₂，生成氧杂螺[2.2]戊烷（10a-10b）或取代的环丁酮（11a-11c）。
这些结果表明，3不仅能够用于构建碳环结构，还能用于合成含氧杂原子的三维结构。
作者选择了含有π-受体取代的1,5-己二烯衍生物（12a-12d）作为底物，这些底物能够在单步反应中同时发生(3+2)环加成和环丙烷化反应。实验结果显示，3与二甲基或二乙基2,5-二甲基己二酸酯反应时，能够在室温下仅30分钟内高效生成复杂的三环螺环烷烃（13a和13b），产率在69%到72%之间。这些产物的生成伴随着N₂的释放，表明3在单步反应中成功实现了C(sp³)-原子的转移，并形成了多达四个新的C-C键。
通过X射线晶体学分析，作者发现这些三环螺环烷烃（如13c）具有高度应变的结构，其应变能约为80 kcal/mol。这种结构的复杂性在于C(sp³)原子的引入导致了明显的几何扭曲，例如，环化过程中形成的C-C键长为1.412(2) Å，比典型C-C键长更长，以减少结构应变。尽管这些结构具有高应变能，但大多数产物在室温下表现出良好的稳定性。然而，某些高度应变的结构（如13c）在溶液中会缓慢分解，这进一步证明了其高度应变的特性。
为了验证3在不同底物上的适用性，作者尝试了多种含有不同官能团的1,5-二烯底物。实验结果表明，3不仅适用于对称的二烯底物，还能与非对称的二烯底物反应，生成相应的三环螺环烷烃（如13d）。此外，通过调整反应条件（如温度和溶剂），作者成功实现了从3到最终产物的“一锅法”合成，无需分离任何中间体。例如，通过在-78°C下生成3，然后逐步升温至室温，作者以81%的产率得到了三环螺环烷烃13a。
作者进一步研究了这些三环螺环烷烃的官能团耐受性和后续转化能力。例如，通过还原反应，作者将三环螺环烷烃13a转化为二醇13aI（产率91%），并证明其在80°C下具有良好的稳定性。此外，通过选择性皂化反应，作者将13a转化为稳定的酯/酸衍生物13aII（产率98%），并进一步通过酰胺偶联反应生成13aIII（产率81%）。
这些结果表明，通过3合成的三环螺环烷烃不仅具有高度的结构复杂性，还具有良好的官能团耐受性和后续转化能力。
