2024 全球 NF 大会｜1 型神经纤维瘤病（NF1）治疗突破性进展！

评估司美替尼治疗成人 1 型神经纤维瘤病相关的无法手术、有症状或进展性丛状神经纤维瘤（PN）的临床反应和药物动力学特性（II 期临床试验）

作者: Cecilia Tibery, PA-C, Clinical Research Directorate (CRD), Frederick National Laboratory for Cancer Research

研究目的

本研究旨在评估司美替尼治疗成人 NF1 相关无法手术切除、有症状或进展性丛状神经纤维瘤（PN）患者的临床反应和药物动力学。

研究方法

本研究是一项单中心、II 期试验（NCT02407405），使用 Simon 2 阶段设计。纳入的人群为 18 岁及以上合并不可手术或有症状的进展性丛状神经纤维瘤（PN）的 NF1 患者。给予患者每日口服 50 mg bid，持续给药，一个疗程为 28 天。在基线和治疗期间（第二疗程或第三疗程前）进行 PN 活检，并利用经验证的多重免疫测定法、使用多重激酶抑制剂珠（MIB）的激酶组分析及 RNA 测序评估司美替尼对 PN 活检标本中靶点抑制的影响。疗效评价指标包括部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和客观缓解率（ORR）。疼痛变化通过患者报告的结局指标进行评估，包括疼痛强度（数字评分量表 -11，NRS -11）和疼痛干扰（疼痛干扰指数，PII）。

研究结果

截至 2022 年4月，共 33 例患者参与研究，平均年龄 35.6 岁（18.3~60.2 岁，女性 11 名）。经治疗后 ORR 达到 63.6%（21/33），没有患者发生疾病进展，肿瘤体积中位减小 23.6%，中位治疗周期为 28  天。疼痛强度和干扰在治疗 12 周期后均有显著改善（p = 0.002，n = 28）。73% 的患者在无明显并发症的情况下成功获取了治疗前后的 PN 活检配对样本。治疗期间 ERK1/2 的磷酸化比率显著下降（中位变化ERK1：-64.6%，ERK2：-57.7%，两者 p ≤ 0.001），且未观察到 AKT1/2/3 的补偿性磷酸化。激酶组分析显示，伴随 MEK2 活性降低（通过MIB结合减少衡量），患者的 PN 体积在治疗后缩小，表明司美替尼对目标激酶 MEK2 的有效抑制与肿瘤体积缩小有直接关系。RNA 测序显示 RAS 途径基因表达下调，巨噬细胞减少，成纤维细胞增加。42% 的患者因不良事件减少了药物剂量，2 人因毒性反应停止治疗。不良事件包括痤疮样皮疹、肌酸激酶和谷丙转氨酶升高等，均为可逆，与儿童群体的试验结果相似。

研究结论

对于成人NF1-PN患者，司美替尼治疗的ORR（63.6%）与SPRINT研究中儿童的ORR（68%）相近，且伴有疼痛改善，无PD出现。AE特征也与儿童研究相似。进行配对的丛状神经纤维瘤（PN）活检样本研究是切实可行的。这项研究不仅验证了靶点抑制的有效性，还为理解PN对MEK抑制剂（MEKi）的反应机制提供了见解。此外，司美替尼治疗成人NF1-PN的III期试验（KOMET，NCT04924608）正在进行中。

2024 Global NF Conference Abstract Book；p238

英格兰北部起始使用 MEK 抑制剂治疗儿童患者的结局

作者： Eusra Hassan, MBChB, MPhil, MRCPCH, Consultant Paediatric Neurologist, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester Foundation Trust, UK

研究背景

本研究旨在对英格兰北部符合 MEK 抑制剂适应证的 NF1 儿童患者进行回顾性分析。

研究方法

研究纳入了 2017 年至今的 55 例症状性且手术难以完全切除的复杂 NF1 儿童患者。这些患者均依照英国的程序接受了多学科团队评估，来确定是否可以使用 MEK 抑制剂作为治疗方案。27 例患儿符合 MEK 抑制剂治疗的临床标准，2 例患者尚未开始治疗，主要症状指标为疼痛、畸形和潜在的功能损害。

研究结果

自 2017 年以来，已有 25 例患儿接受了 MEK 抑制剂治疗，其中男性 15 例，女性 10 例。在全国 MDT 讨论中，年龄范围为 1 岁～17 岁 1 个月，平均年龄为 7 岁 9 个月，中位年龄为 6 岁 10 个月。在 7 例（3 例为脊柱型）患者中，MEK 抑制剂控制了严重的疼痛，其中 3 例患儿可停用镇痛药。以功能损伤为适应证的患者共有 11 例，4 例用于颈椎压迫治疗，2 例用于腰椎受压，5 例用于气道受压（其中 1 名患儿通过气管切开术来缓解气道压迫），没有患儿因副作用而永久停用 MEK 抑制剂。

结论

MEK 抑制剂能显著减轻疼痛。家庭和医护人员认为颅面 PN 尤其容易影响外观。脊髓受压最常发生于颈部。手术依旧在有症状的 PN 患儿治疗中发挥着至关重要的作用，而新兴的手术联合 MEK 抑制剂的治疗方法强调了 MDT 模式在这些患儿管理中的重要性。

2024 Global NF Conference Abstract Book；p183

司美替尼治疗中断对丛状神经纤维瘤生长的影响

作者： Omar Roman, MA, MS, National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch

研究背景

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 MEK 抑制剂司美替尼用于治疗儿童 NF1 相关有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）。然而，部分患者因不良反应或其他事件需要中断或终止治疗。中断或终止司美替尼治疗对残留 PN 的影响尚无系统研究。本研究旨在观察长时间药物中断和治疗终止对 NF1-PN 患者 PN 生长的影响。

研究方法

纳入儿童 I/II 期司美替尼研究（NCT01362803）和成人 II 期司美替尼研究（NCT02407405）的所有参与者。本研究通过电子健康记录和研究数据库进行了一项回顾性分析。收集了长期药物中断（定义为至少 28 天）的开始和结束时间、治疗结束时以及首次随访时患者的年龄，以及通过 MRI 分析确定的 PN 体积。计算各时间点之间的 PN 体积变化百分比，并使用 Prism10 进行单变量分析、线性回归、非配对 t 检验及描述性统计。

研究结果

在本项研究中，共有 132 例 NF1-PN 患者（99 例儿童，33 例成人）被纳入分析。其中，71 例患者经历了 113 次药物中断事件，这些数据被用于分析治疗中断的影响；另外，37 例患者被纳入停止治疗的分析，值得注意的是，这 37 例患者中有 16 例同时参与了上述两种分析。药物中断的中位持续时间为 47 天（28~399 天）。药物中断后的分期 MRI 在重启司美替尼治疗后平均 73 天进行（-35~293 天）。药物暂停的持续时间与 PN 体积的增加显著相关，即暂停时间越长，体积增加越大（p < 0.0001）。药物中断时的年龄与观察到的 PN 再生长程度无显著相关性（p = 0.4566）。但在 18 岁以下的患者中，停止治疗后 PN 体积平均增加 22.1% ，高于 18 岁及以上患者增加 11.5%（p = 0.0222）。18 岁以下年龄组中有 50% 的患者在连续 MRI 中出现 ≥ 20% 的 PN 体积增加，而 18 岁及以上年龄组该比例为 19%。

研究结论

本研究显示，司美替尼治疗的中断或终止在大多数 NF1-PN 患者中会导致肿瘤一定程度再生长，但仍处于病情稳定的阶段（体积增加 < 20%）。年轻患者似乎在治疗中断或终止后更易出现肿瘤体积的显著增加。这些发现表明，在制定治疗策略时需要将患者的年龄作为一个重要因素，并突出了持续治疗的必要性，以降低肿瘤体积可能的增长，特别是在年轻患者中更为关键。

2024 Global NF Conference Abstract Book；p227

丛状神经纤维瘤部分切除后 MEK 抑制剂辅助治疗预防瘤体反弹生长

作者: Priya P. Chan, MD, Department of Pediatrics, Primary Children’s Hospital, University of Utah, Salt Lake City, Utah

研究背景

丛状神经纤维瘤（PNs）是 NF1 患者中常见的良性周围神经鞘肿瘤。虽为良性，但有较高的发生率，肿瘤可能会引起严重的功能障碍、疼痛以及外观上的改变。由于 PNs 沿人体重要结构生长，通常很难完全通过手术切除，并且在部分切除（STR）后，经常会迅速重新生长。

研究目的

本项研究主要目的为分享研究机构在治疗儿童 NF1-PN 患者时所积累的经验，特别探讨在部分切除手术后，短期内使用 MEK1/2 抑制剂辅助治疗预防肿瘤快速复发的效果。

研究方法

该研究为单中心的回顾性记录审查，研究对象为接受 STR 的儿童 NF1-PN 患者。

研究结果

这项研究共纳入了 43 例患者，对其 59 个独立的 PNs 进行 STR。其中 14 个 PNs 仅进行了切除，10 个 PNs 在 STR 后接受了辅助 mTOR 抑制剂治疗，而 35 个 PNs 在 STR 后接受了六个月的辅助 MEK1/2 抑制剂治疗。单纯 STR 组中有 11 例患者（78.6%）需要额外的治疗，辅助 mTOR 抑制剂组中有 8 例患者（80%）需要额外治疗，而辅助 MEK1/2 抑制剂组中只有 6 例患者（28.6%）需要额外治疗。单纯 STR 组和辅助 mTOR 抑制剂组的患者平均在 22 个月和 19 个月后需要额外治疗。接受辅助 MEK1/2 抑制剂治疗的患者平均随访时间为 29 个月，最常见的不良事件是皮肤皮疹，1 位患者出现了剂量限制性血栓。

研究结论

与仅进行 STR 或 STR 后使用辅助 mTOR 抑制剂相比，STR 后使用辅助 MEK1/2 抑制剂可以有效地预防 PNs 反弹生长。治疗耐受性良好，应该考虑将其作为儿童 NF1-PN 患者 STR 后的辅助治疗方案。

2024 Global NF Conference Abstract Book；p164

司美替尼在 1 型神经纤维瘤病（NF1）患者中对弥漫性神经纤维瘤与视路胶质瘤的潜在治疗影响

作者： Soojin Hwang, Department of Pediatrics, Medical Genetics Center, Asan Medical Center Children’s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

研究背景

司美替尼是一种选择性的 MEK 抑制剂，针对 RAS-MAPK 过度激活，已被引入并批准用于治疗儿童 NF1 相关无法手术切除的有症状丛状神经纤维瘤（PN）。除了其主要治疗目标外，该研究旨在评估司美替尼对 NF1 患者弥漫型神经纤维瘤和视路胶质瘤的治疗潜力。

研究方法

这项 II 期开放标签研究招募了韩国 2019 年 5 月至 2021 年 12 月期间的 90 例 NF1-PN 患者（60 例儿童和 30 例成人）。每天口服两次司美替尼，剂量为 20、25 或 50 mg/m²。入组患者必须至少接受 2 年的司美替尼治疗。收集患者的临床数据，并基于磁共振成像（MRI）结果评估疗效。

研究结果

本项研究评估了 88 例患者，其中 79 例为经典 NF1，9 例为嵌合体 NF1，中位随访时间为 2.8 年（1.6~4.5 年）。 在 92% 的患者中观察到丛状神经纤维瘤体积减小超过 20%。另外，本研究还对弥漫性神经纤维瘤和视路胶质瘤进行了评估。入组患者中有 29 例患有弥漫性神经纤维瘤，4 例患有视路胶质瘤。在弥漫型神经纤维瘤患者中，大部分在司美替尼治疗后观察到了肿瘤体积的减少，视路胶质瘤患者也在治疗后的 MRI 中显示出瘤体厚度和信号强度的改善。

研究结论：除丛状神经纤维瘤外，司美替尼似乎对弥漫性神经纤维瘤和视路胶质瘤也具有治疗潜力。这一发现可能扩大了司美替尼在 NF1 患者中的潜在适应症。未来的研究将继续深入探讨司美替尼在这些适应症中的治疗效果和机制，以期为 NF1 患者提供更广泛的治疗选择。

2024 Global NF Conference Abstract Book；p190

司美替尼治疗对儿童患者止痛药物使用的影响：美国医疗保险索赔数据库分析