英克司兰临床案例：看长期血脂异常高龄患者如何实现逆转斑块

一

患者男性，80岁，主因“发现血脂升高6年”来院就诊。

患者于2017年体检发现血脂增高（具体不详），间断口服阿托伐他汀治疗，2023年8月发现血糖升高，查冠脉增强CT发现左主干末端和左前降支近端斑 块，相应管腔轻度狭窄（分别为20%和10%）。患者 于2023年10月自行停用降脂药，2023年12月复查发现血脂显著升高，其中总胆固醇8.36 mmol/L、 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）6.42 mmol/L ， 遂就诊于本院门诊 。

高血压病史5年，长期口服硝苯地平治疗；有高尿酸血症病史多年，未服药治疗；糖尿病病史8个月。

血压167/65 mmHg，心率69次/分。来院后除进行肝肾功能等相关检查外，查心脏超声提示左房增大、室间隔增厚，左室射血分数67%；完善动脉血管超声检查后发现双下肢动脉硬化伴斑块形成，双侧颈动脉内中膜不均匀增厚伴多发性斑块形成， 最大斑块位于右侧颈内动脉起始段，大小约16.1 mm×5.5 mm，右侧颈内动脉重度狭窄，狭窄率约76%需专科治疗。

高血压2级； 高脂血症 ；糖尿病；高尿酸血症；脂肪肝； 右侧颈内动脉起始段狭窄 ； 下肢动脉粥样硬化 。

考虑到患者为高龄男性，长期存在血脂异常且口服药物控制不佳、依从性差，合并糖尿病和肾功能不全等多种疾病，目前已发现下肢动脉粥样硬化、双侧颈动脉多发斑块和右侧颈内动脉重度狭窄，除常规降压、降糖、抗栓治疗外，降脂治疗调整为在口服瑞舒伐他汀钙片和依折麦布片基础上皮下注射英克司兰治疗。 英克司兰标准治疗周期是“0-3-9” ，即第1针给药后，后续给药时间分别为第1针后的第3个月，随后维持每6个月一针的给药频率， 完美契合指南要求的ASCVD高危人群风险周期和随访周期管理 ，进而全程守护以降低患者短期和长期风险。从临床医生角度，这种一年两次*的给药频率可 大大提高患者依从性，便于医生进行疾病长期管理 ，尤其适用于本例高龄且服药不规律易自行停药患者。

患者出院后第25天随访， LDL-C降幅显著（从6.42 mmol/L降至0.63 mmol/L，降幅高达90.2%），总胆固醇（从8.36 mmol/L降至2.27 mmol/L，降幅高达72.8%）和甘油三酯（从1.62 mmol/L降至1.05 mmol/L，降幅高达35.2%）也显著降低，且降脂效果在第60天随访时持续存在 。2.5个月后再次随访时，除血脂指标改善外， 颈动脉斑块体积减少、管腔狭窄得到显著改善 ，其中右侧颈内动脉较大 斑块体积由16.1 mm×5.5 mm降至11.8 mm×5.3 mm ，右侧颈内动脉 狭窄程度由76%降至59% ，且患者用药后安全性良好，各项指标均稳定，无转氨酶升高或肌酐升高等不良反应（见表1~2）。

表1. 英克司兰降脂治疗前后患者生化检查结果变化

表2. 英克司兰降脂治疗前后患者颈动脉彩色超声检查结果变化

二

近年来，小核酸药物成为多个领域尤其血脂药物研发的热点，其中小干扰RNA（siRNA）是目前临床应用较为成熟的一种。英克司兰之所以能强效持久且安全降低LDL-C水平，主要得益于其独特的作用机制：英克司兰利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）递送系统精准进入肝脏后长期存在于肝细胞内，形成 独特的“胞内缓释”，从内体可缓慢释放数月之久 ，释放进入胞质后，英克司兰与RISC结合形成siRNA-RISC复合物，降解一轮PCSK9 mRNA后，复合物可 持续保持活性，持续作用数周之久 。

英克司兰快速并持久降低LDL-C水平，已得到大规模临床试验的长期验证 。ORION-1研究显示，对于接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍未达标的患者，英克司兰治疗快速起效，仅在给药后1个月LDL-C降幅可达50%，并维持3个月，3个月第2次给药后，可维持~50%的LDL-C降幅到第9个月 ^[1] 。全球关键性Ⅲ期临床试验（ORION-9/-10/-11）结果证实，在他汀治疗基础上，英克司兰治疗18个月，每年仅需皮下注射两针*，即可长久平稳地降低LDL-C水平，降幅可达50%以上 ^[2-4] 。 ORION-10研究中包括了根据不同年龄段（<65岁、≥65岁、<75岁和≥75岁）的亚组比较结果，发现英克司兰对老年患者降低LDL-C作用与年轻人群一致 ^[1] 。ORION-18是一项在亚洲ASCVD或ASCVD高危受试者中进行的Ⅲ期研究，其中纳入232例中国大陆受试者，在 他汀治疗基础上，于 第1天、第90天和第270天接受英克司兰或安慰剂治疗。中国大陆人群亚组分析显示，英克司兰组从基线到第330天经安慰剂校正后的LDL-C降幅高达61% ^[5] 。该结果提示， 在中国患者中英克司兰的疗效与全球结果相似，甚至有更优的趋势 。

三

降低LDL-C水平不是最终目的，通过降脂达到预防并降低MACE（主要心血管不良事件）发生风险才是终极目标。众所周知，动脉粥样硬化的发生发展是一个连续的慢性进展性病理过程。目前，所有的血脂管理指南都强调“lower for longer”的管理理念，即维持血脂长时间稳定达标是血脂管理的关键。

目前，临床医生普遍关心英克司兰是否有逆转斑块的作用。一项包含英克司兰的联合降脂疗法可逆转稳定型冠心病患者斑块脂含量的研究于2023 ESC大会期间发布，证实 英克司兰在他汀或他汀联合依折麦布治疗不达标时加用，具有改善斑块脂质负荷、促进斑块消退的作用 ^[6] 。此外，多项相关领域的大规模RCT研究正在国际和国内进行中，其中V-plaque（NCT05360446）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的Ⅲb期临床研究，旨在非阻塞性冠状动脉疾病患者中评估最大耐受剂量他汀联合英克司兰治疗对动脉粥样硬化斑块进展的影响。与该研究人群不同的另外一项在中国人群中进行的多中心、随机、开放标签、平行组、活性药物对照的Ⅳ期临床研究V-ACCELERATE（NCT06372925）则是在伴LDL-C升高的急性心肌梗死发作患者中比较英克司兰联合阿托伐他汀与单独使用阿托伐他汀对冠状动脉粥样斑块体积变化的影响。随着两大斑块相关研究的推进，未来将提供更多英克司兰改善斑块的国际和中国人群证据。

四

从临床研究到真实世界实践，英克司兰作为全球首个用于降胆固醇的siRNA药物，凭借一年两针*的独特优势，可极大改善患者用药依从性，实现长久平稳血脂达标，且安全性良好。目前，越来越多的真实世界研究和临床案例支持英克司兰能够强化降脂同时改善斑块，将进一步增强医生和患者对于英克司兰的治疗信心。