▲第一作者：王静
通讯作者：齐湘兵
通讯单位：北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院
论文DOI：10.1021/jacs.4c09245 （点击文末「阅读原文」，直达链接）
以羧酸为底物的脱羧偶联反应是构建手性合成子的有力工具，但是利用自然界丰富的一级烷基脂肪酸的不对称脱羧C(sp3)-C(sp3)偶联反应构建手性分子仍然充满挑战。本研究开发了可见光促进的镍催化烷基锆硼试剂与一级羧酸NHPI酯的不对称自由基偶联方法，高效立体选择性地合成了具有高应用价值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情况下立体专一性地衍生出大量手性分子。该不对称偶联反应条件温和，官能团耐受度高，可用于复杂药物分子和天然产物的后期官能团化修饰。该反应利用烷基锆硼试剂自身的光学活性，在无额外光敏剂的条件下实现羧酸NHPI酯的脱羧反应产生不稳定的一级烷基自由基，烷基锆硼试剂同时作为偶联试剂，在镍催化下实现了立体专一的自由基C(sp3)-C(sp3)交叉偶联。
廉价易得的脂肪族羧酸及其衍生物因其稳定性，低毒性成为构建复杂分子框架最丰富和多样化的化学元件之一。过去几十年来大量过渡金属催化的脱羧交叉偶联反应被开发用于构建新的碳碳键和碳杂原子键。脱羧交叉偶联反应的高化学选择性和官能团耐受性使得生物活性分子和天然产物的后期多样化修饰成为可能，为探索药物化学空间提供了广泛的途径。尽管脂肪酸不对称脱羧交叉偶联反应已经取得了一些进展，但脂肪酸底物仍局限在α-杂原子或 α-羰基稳定的羧酸前体，与具有稳定自由基能力的α-杂原子和 α-羰基羧酸相比，通过未活化的一级脂肪族羧酸脱羧产生不稳定的一级烷基自由基而实现的C(sp3)-C(sp3)交叉偶联反应仍未得到充分发展(Figure 1)。因此，开发新的未活化的一级脂肪族羧酸及其衍生物不对称脱羧偶联反应具有重要的应用潜力和科学意义。此外，烷基金属参与的不对称脱羧偶联是实现一级脂肪酸转化的高效策略之一，然而目前已知的参与不对称脂肪酸脱羧偶联的烷基金属试剂主要局限在烷基锌试剂。相比烷基锌试剂，烷基锆试剂可以通过天然来源丰富的烯烃在温和条件下由氢锆化反应制备，这种多功能有机金属物种表现出卓越的官能团耐受性、独特的光化学反应活性，以及通过其“链行走”能力促进远程 C−H键官能化的能力，成为了构建手性C(sp3)-C(sp3) 化学键的强大工具（Chem, 2020, 675; JACS, 2020, 11506; Chem, 2023, 2222）。对烷基锆试剂光反应活性的持续探索为开发不对称光氧化还原方法开辟了新途径。本研究结合脂肪族羧酸和烷基锆试剂的优势，开发了一种可见光促进的、镍催化的对映收敛 C(sp3)-C(sp3) 交叉偶联反应，实现了廉价易得简单一级脂肪族羧酸 NHPI 酯与烷基锆硼试剂的不对称交叉偶联，高效立体选择性的合成了具有高应用价值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情况下立体专一性地衍生出大量手性分子。
Figure 1. 烷基羧酸的脱羧 C(sp3)-C(sp3) 交叉偶联。在本工作中，作者进行了一系列条件筛选，以手性邻二胺类配体为立体选择性控制源，采用蓝光 LED 照射和金属镍络合物催化，成功地实现了不对称脱羧C(sp3)-C(sp3) 交叉偶联，合成了手性烷基硼试剂。在底物拓展中，该反应展现了出色的反应效率和高对映选择性，可以兼容酯、酰胺、呋喃、酮及醇等高活性、敏感官能团，可用于药物中间体和天然产物分子的直接化学修饰，以及通过烷基锆的“链行走”能力对端位烯烃进行远端C-H键活化，表现出优异的应用潜力。此外，在机理研究中，作者通过自由基钟实验以及一系列控制实验验证了烷基羧酸NHPI酯在烷基锆硼试剂以及LED蓝光照射下产生了不稳定的一级烷基自由基。结合该实验室对烷基锆硼在蓝光LED照射下均裂产生自由基和低价态锆络合物机制的研究(Chem, 2023, 2222)，作者推测该反应通过镍催化的双自由基交叉偶联机理进行。由于烷基锆硼试剂均裂产生的Zr(III)和催化循环中产生的低价态镍物种均可以诱导NHPI酯脱羧产生自由基，为了鉴定体系中真正的还原剂，作者进行了一系列反应动力学实验探索。结果表明反应速率只与烷基锆硼相关，并且NHPI酯的转化率与镍催化剂载量无关，但与烷基锆硼的浓度呈正相关，基于此作者推断Zr(III)介导的还原脱羧可能是主要途径。随后，作者提出了两条可能的反应路径，分别是来源于烷基羧酸NHPI酯的“一级自由基优先加成”和来源于锆硼均裂的“二级自由基优先加成”路径，并通过DFT计算对两条路径进行了详细的定量探索。结果表明“一级自由基优先加成”路径呈现出2.7 kcal/mol的ΔΔG差异, 和实验结果更加相符(Figure 2)。
Figure 2: 提出的可能机理。
通过分析手性决定步骤的过渡态结构，发现在两种过渡态中，邻苯二甲酰亚胺离子都通过 N-Ni 配位键以及与二胺配体的氢键与镍中心结合。在优势构象中，烷基硼自由基的频哪醇部分与手性二胺配体形成氢键，可以避免来自配体溴原子的空间位阻，相反，在不利构象中，为了减轻与手性配体的空间位阻，烷基硼自由基丢失了这一部分氢键。为了进一步探索Zr(III)介导的NHPI酯脱羧，作者同样对此过程进行了DFT计算。NHPI酯最初与Cp2Zr(III)Cl 复合物结合，形成稳定的中间体 RG_cpx（Figure 3），自旋密度图显示，未配对电子主要分布在邻苯二甲酰亚胺环上。随后，RG_cpx中N-O键均裂断裂，在热力学和动力学上均有利，佐证了低价态锆促进的NHPI酯还原过程，并为脱羧前体自由基的产生提供了新的思路(Figure 3)。
Figure 3: NHPI酯还原过程的IGMH分析和DFT研究。综上，齐湘兵实验室开发了可见光促进的镍催化烷基锆硼试剂与自然界丰富的一级羧酸NHPI酯的不对称自由基偶联方法，高效合成了一系列具有高应用价值的手性烷基硼化合物。利用烷基锆试剂自身独特的光敏特性及其在对映选择性自由基交叉偶联反应中的潜力，为光氧化还原促进的脱羧偶联反应提供了新的思路。齐湘兵实验室2020级TIMBR项目博士生王静为本文第一作者，该论文的其他作者还包括齐湘兵实验室2020级PTN项目博士生白松霖，齐湘兵实验室杨超博士。感谢刘臻博士提供的科学建议。感谢宋文静博士和明帮荣同学为量子产率实验提供技术支持。感谢吴骊珠教授、罗三中教授和章名田教授在量子产率实验中提供的建议与帮助。该研究由国家自然科学基金(82225041)资助，在北京生命科学研究所完成。课题组简介：齐湘兵实验室目前研究方向主要有原子经济有机合成方法学开发，天然产物高效全合成，利用化学生物学新策略探索小分子与靶点的相互作用，鉴定药物新靶点与重要的生物学机制，以及基于新靶点的小分子药物开发。实验室开发了新颖的烷基锆广谱偶联合成方法学，首次发现了烷基锆试剂的光化学与新型自由基偶联反应途径；首次完成硼元素导向的烷基锆选择性远程迁移控制并应用到高对映选择性手性硼试剂的合成中。基于自然界丰富的天然原材料如呋喃，吲哚，单糖以及天然氨基酸等，通过分子骨架重排或者去平面化策略成功构建了以sp3杂化原子为主的三维立体“优势药效骨架”并应用到高生物活性的天然产物的全合成与药物开发中；基于高通量筛选鉴定苗头化合物，结合构效关系和计算机辅助药物设计进行系统的药物化学研究，开发了几类尚未满足临床需求的原创新药备选分子,如抑制乙肝病毒感染的胆酸衍生物，调节生物钟和睡眠的小分子药物以及癌症治疗相关的激酶抑制剂和诱导蛋白降解或者介导蛋白蛋白相互作用的分子胶药物等。相关研究详见课题组主页http://qigroup.nibs.ac.cn；https://www.x-mol.com/groups/qixiangbing。齐湘兵，北京生命科学研究所高级研究员/化学中心主任，清华大学生物医学交叉研究院研究员，中国医学科学院北京协和医科大学博士生导师。北京生命科学研究所高级研究员，清华大学生物医学交叉研究院研究员，博士生导师。2009年获得美国得克萨斯大学西南医学中心 (UT Southwestern Medical Center) 博士学位，并分别于美国伊利诺伊大学香槟分校 (UIUC) 以及得克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究后，于2013年加入北京生命科学研究所，2018年起受聘清华大学生物医学交叉研究院研究员。国家杰出青年科学基金，北京市海外高层次人才引进，北京市青年拔尖优秀人才和药明康德生命化学学者奖等。Enantioselective Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters withgem-Borazirconocene AlkanesJing Wang, Songlin Bai, Chao Yang and Xiangbing Qi*https://doi.org/10.1021/jacs.4c09245
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