铁是很多关键酶的辅基，参与到氧气运输、氧化呼吸链传递等生理过程中[1]。铁缺乏会导致缺铁性贫血，在世界范围特别是发展中国家普遍存在[2]。反之，铁过量蓄积会引起自由基活化、脂质过氧化以及DNA损伤，对于主要器官如心脏、肝脏、胰腺等等造成铁毒性[3]。研究表明高铁和心血管疾病、糖尿病和癌症发病风险显著相关。铁蓄积与膳食铁过量摄入有关，此外，人类遗传学血色病（Hereditary Hemochromatosis）是一类基因突变引起的铁过载疾病[4]，症状表现为多器官铁过量累积，皮肤色素沉积，后期常伴随次生代谢性疾病，如肝纤维化[5]，II型糖尿病[6]等。铁稳态失衡导致的系列疾病是困扰人类的重大营养学或医学问题。
遗传性血色病由于铁调素的缺乏导致铁过载，目前治疗方案主要是通过放血疗法和铁螯合剂，但放血疗法会引起继发性的铁调素的降低，导致铁吸收和储存增加，这种方法不适合于血管通路差的患者，另外铁的螯合剂及一些药物经常有一些副作用，因此需要新的治疗方法。11月7日，浙江大学医学院王福俤教授与闵军霞教授团队在Antioxidants and Redox Signaling在线发表了题为“HDAC1 Governs Iron Homeostasis Independent of Histone Deacetylation in Iron-overload Murine Models”的论文[7]，该研究揭示entinostat（MS-275）作为一型组蛋白去乙酰化酶（HDAC1）抑制剂，能够上调血色病模型Hfe-/-鼠中的铁调素水平和缓解肝组织中铁过载，并提出entinostat作为HDAC1抑制剂，通过抑制HDAC1与SMAD4结合，从而增加SMAD4与铁调素启动子区域 BMP-RE1和BMP-RE2位点的结合，进而激活铁调素启动子转录。
铁调素（Hepcidin antimicrobial peptide，HAMP）是调节铁代谢的关键激素。铁调素的调控研究近年来取得了不少进展。然而目前已有的研究主要集中在转录水平上游，特别是细胞质/膜中的信号转导过程。对于其他层面上，例如表观遗传水平调控hepcidin只有少量报道，但已经成为研究热点之一。
2005年，邓楚夏教授团队在Cell Metabolism报道Smad4可调控Hepcidin表达，发现过表达Smad4可以上调Hepcidin启动子区域的组蛋白乙酰化水平[8]。这提示表观遗传修饰---组蛋白乙酰化对于Hepcidin转录有促进作用。2008年，Miura等在Hepatology上报道HCV感染的病人中，发现组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性升高抑制了Hepcidin导致病人铁蓄积[9]。这进一步将表观遗传调控因子HDAC和Hepcidin直接联系起来。随后2014年有两篇报道发现HDAC抑制剂TSA[10]和vorinostat[11]能够上调肝脏细胞系中Hepcidin表达。这一系列研究都表明HDAC和hepcidin调控有密切关系。但HDAC调控hepcidin的可能机制在先前的研究中几乎没有涉及，研究人员还不清楚哪个HDAC成员调控Hepcidin，以及HDAC通过何种机制调控hepcidin转录。
王福俤团队多年来围绕铁稳态开展了系列研究。针对Hepcidin调控，前期研究发现天然提取物黑豆皮[12]，及其中的单体杨梅素[13]都能显著抑制Hepcidin表达；首次发现MBD5 (a methyl-CpG‒binding protein) 通过组蛋白乙酰化改变小肠铁蛋白 (Ferritin-H) 的表达影响机体铁代谢[14]，揭示表观遗传与铁代谢的调控关系。
在最新的这项研究中，研究人员通过表观遗传小分子库的体外筛选提示HDAC1可能是铁代谢关键激素铁调素的抑制因子。HDAC1通过和SMAD4结合阻滞后者对铁调素启动子区域 BMP-RE1和BMP-RE2位点的结合，从而抑制铁调素转录。HDAC1抑制剂通过解除HDAC1对SMAD4的结合，促进SMAD4激活铁调素转录，从而调控机体铁代谢（下图）。
本研究首次从分子水平明确了HDAC家族负责调控铁代谢关键激素铁调素的成员HDAC1，从表观遗传角度提供新的铁代谢治疗靶点。生理功能实验表明，HDAC1抑制剂Entinostat长期处理可以显著上调铁过载血色病小鼠模型的铁调素水平，从而改善小鼠铁蓄积。该研究发现了机体调控Hepcidin及铁稳态新机制，为HDAC1抑制剂治疗血色病以及铁过载系列疾病提供了重要科学证据。
据悉，博士生尹香菊（东北大学联合培养博士研究生）和博士后吴谦为本文共同第一作者，浙江大学医学院王福俤教授和闵军霞教授为共同通讯作者。本研究得到东北大学、郑州大学、四川大学、美国哈佛大学以及美国康奈尔大学合作伙伴大力支持。
王福俤教授课题组成员
参考文献
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