【默沙东PD-1招募9】比较Pembrolizumab联合顺铂和5-FU一线治疗晚期食管癌的随机、双盲、对照、III期临床试验

1. 试验药物简介

PD-1 抗体 (programmed death 1) 程序性死亡受体 1 ，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是默沙东（ MSD ）研发的 Pembrolizumab （ MK-3475 ）。

本试验的适应症是 晚期食管癌。

2. 试验目的

在不可切除的局部晚期或转移性食管腺癌或食管鳞状细胞癌或晚期 / 转移性 Siewert I 型胃食管交界区 (EGJ) 腺癌受试者中，比较 pembrolizumab 联合顺铂和 5- 氟尿嘧啶对比安慰剂联合顺铂和 5- 氟尿嘧啶一线治疗的疗效和安全性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围：国际多中心试验

试验人数 ; 总体 700 人，中国 106 人

4. 入选标准

1 愿意并能够签署参与试验的知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的知情同意。但是受试者可以参加试验，而不参加未来生物医学研究

2 签署知情同意书当日已年满 18 周岁。

3 具有组织学或细胞学证实的无法切除的局部晚期或转移性食管腺癌或食管鳞状细胞癌或晚期 / 转移性 Siewert I 型 EGJ 腺癌。 a. 直接侵犯相邻器官如主动脉或气管（ T4b 疾病）的受试者应当在入组前密切评估出血风险，并要求在入组前咨询申办方。 b. 已知有人表皮生长因子受体 -2/neu （ HER-2/neu ）阳性肿瘤的 Siewert I 型 EGJ 腺癌受试者不符合参加研究的条件。如果 HER-2/neu 状态未知，研究中心应遵循 HER-2/neu 检查的当地标准。

4 由当地研究中心的研究者 / 放射科根据 RECIST 1.1 评估确定具有可测量病灶。位于既往放疗区域内的病灶如果证实出现进展且根据 RECIST 1.1 认为此病灶可测量，则可将其视作靶病灶。

5  ECOG 体能状态为 0-1 分。

6 提供新获得样本或存档组织样本，用于瘤内免疫相关 GEP 分析和免疫组化分析确定 PD-L1 。首选新获得的组织。福尔马林固定石蜡包埋（ FFPE ）的标本块优于切片。如果提交（归档或新获得）的样本不充分，将需要再次提供样本。针对本研究的目的，新获得的组织是指最后一线治疗和研究药物首次给药之间采集的组织。 a. 受试者随机分入研究前，需要由中心实验室确认肿瘤组织样本的充足性。如果提交了多份肿瘤样本，中心实验室在受试者入组前须确认至少一份样本充足。 b. 无法获得新近取得样品（例如，无法取样，或由于受试者的安全问题）的受试者可提交存档保存的样品。 c. 如果提供了新获得的组织，而存档组织样本可用，则也应予以提供，以支持在新获得组织与存档组织样本中评价免疫相关 GEP 评估结果与通过免疫组化进行的 PD-L1 分析的临床效用；但是，如果受试者提供了新获得的组织，而存档组织样本不可用或因其他原因不足以用于分析，受试者也不会因此从研究中排除。

7 育龄期女性受试者在随机前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则需要开展血清妊娠试验。如果首次药物给药 > 随机后 72 小时，则应在在首次药物给药前 72 小时内重复妊娠试验。

8 育龄期女性受试者必须同意在研究期间至末次研究治疗后 120 天内采用第 5.7.2 节“避孕”中所述的避孕方法充分避孕。

9 育龄期男性受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后 120 天内采用第 5.7.2 节“避孕”中所述的避孕方法充分避孕，并在此期间禁止捐精。

10 依照方案表 1 中的定义，证明具有适当的器官功能。血样必须在开始研究治疗前 14 天内采集。

5. 排除标准

1 具有可手术切除或可能通过放疗治愈的局部晚期食管癌（由当地研究者确定）。

2 先前已经接受过针对晚期 / 转移性食管腺癌或食管鳞状细胞癌或晚期 / 转移性 Siewert I 型 EGJ 腺癌的治疗。受试者可以既往接受过新辅助或辅助治疗，前提是这些治疗在随机化前至少 6 个月完成。

3 在随机化前 28 天内接受过大手术、开放性活检或重大创伤性损伤，或预期在研究治疗期间需要接受大手术。

4 已知有正在进展或需要当前进行治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括：接受过根治性治疗的早期癌症（原位癌或 1 期癌）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已经接受潜在根治性治疗的原位乳腺癌。

5 已知存在有症状的中枢神经系统转移和 / 或癌性脑膜炎。对于既往接受过治疗的脑转移受试者，如果受试者的病情稳定（在试验治疗首次给药前至少 4 周未见影像学进展证据，并且任何神经症状均已恢复至基线水平），重复影像学检查证实未见新的脑转移或原有脑转移病灶增大的证据，且在试验治疗首次给药前至少 14 天不需要类固醇治疗，则可以参与试验。这一例外不包括癌性脑膜炎，不论其临床状况是否稳定都应排除。

6 具有在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用改善病情药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用。当研究者认为是标准治疗时，允许短期（如 <7 天）使用全身性皮质类固醇。

7 具有免疫缺陷诊断或在试验治疗首次给药前 7 天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗。

8 具有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前患有肺炎。

9 具有需要全身治疗的活动性感染。

10 具有可能会混杂试验结果的任何疾病（例如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏）的病史或当前证据、治疗，可能混杂试验结果的实验室检查异常，妨碍受试者全程参与试验的情况，或治疗研究者认为参与研究不符合受试者的最大获益。

11 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。

12 从筛选访视开始直至试验治疗末次给药后 120 天内，处于妊娠期或哺乳期，或预计在计划的试验持续期内受孕的女性受试者或使其配偶怀孕的男性受试者。

13 既往接受过抗 PD-1 、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或其他协同抑制 T 细胞受体（如， CTLA-4 、 OX-40 、 CD137 ）的药物治疗或先前参与过 pembrolizumab （ MK-3475 ）临床试验。

14 对任何研究治疗药物（ pembrolizumab 、顺铂或 5-FU ）和 / 或任何辅料严重过敏（≥ 3 级）。

15 已知具有活动性结核（结核杆菌 [Bacillustuberculosis] ）病史。

16 已知具有人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染病史。不需要开展 HIV 检测，除非当地卫生机构强制要求。

17 已知具有乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎（检测到丙型肝炎病毒 RNA[ 定性 ] ）病史或上述病毒检测结果呈阳性。除非当地卫生当局有要求，否则不需要进行肝炎检查。

18 当前正在参与或先前参与过试验用药物研究，或者在试验治疗首次给药前 4 周内使用过试验性器械。

19 在试验用药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘 / 带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。允许使用注射用季节性流感疫苗，由于其通常是灭活病毒疫苗；但是不允许使用鼻内用流感疫苗（例如， FluMist ），因为其为减毒活疫苗。

6. 医院和研究者信息