北理工阮少波教授《Sci. Adv.》：多肽偶联药物重极化胶质瘤相关巨噬细胞用于增敏胶质母细胞瘤的化疗与免疫治疗

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-02-11 20:26

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胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种侵袭性强，致死率高的原发性脑肿瘤，标准治疗方案疗效不甚理想，新兴治疗方案同样未能取得理想的治疗结果。一个重要的原因是血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在限制了药物向脑部的递送。利用基于受体介导的转胞吞作用（receptor-mediated transcytosis，RMT）进行跨BBB药物递送已成为一种重要的解决方案。但许多受体在脑毛细内皮细胞两侧（血液测和近脑侧）同时表达，导致进入脑实质的药物被转运回血液中，降低在脑实质中的蓄积量，从而削弱疗效。一个非常典型的例子是低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1），其在脑毛细内皮细胞两侧同时表达，可以帮助转运低密度脂蛋白和清除脑内的淀粉样（-amyloid，A）斑块。相似地，用其特异性配体angiopep-2（Ang2）修饰的递药系统也会发生这种双向转运，导致递药系统在脑部蓄积量低。解决该科学问题能更高效地利用RMT机制递送药物治疗GBM。

北京理工大学阮少波 团队设计出一种将基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）的底物序列与Ang2串联的多肽片段，再进一步与喜树碱（camptothecin，CPT）或瑞喹莫德（resiquimod，R848）通过碳酸酯键或氨基甲酸酯键相连接形成多肽偶联药物（peptide-drug conjugate，PDC）。该PDC递药系统在进入血液循环后首先凭借Ang2介导的转胞吞作用进入脑实质，之后肿瘤微环境中高表达的MMP2将切割其中的底物序列，使Ang2脱落，从而阻断LRP1介导的反向外排。在摄取入细胞以后，最终在高谷胱甘肽（glutathione，GSH）环境下完全地、特异性地释放原形药物，充分发挥其疗效。R848可以将占据肿瘤微环境中30%-50%的抑炎型胶质瘤相关巨噬细胞（glioblastoma-associated macrophage，GAM）极化为促炎型GAM，改善肿瘤的抑制性免疫微环境，激活机体自身免疫能力；同时也能增强CPT杀伤肿瘤细胞的能力，具有一定的协同能力。相关工作以“Peptide-drug conjugates repolarize glioblastoma-associated macrophages to resensitize chemo-immunotherapy of glioblastoma”为题发表在 Science Advances 。论文第一作者是北京理工大学生命学院 李植博士 （在读），主要合作者为北京理工大学生命学院 黄渊余教授 和四川大学华西药学院 高会乐教授 （图1）。

图1 多肽偶联药物的设计与作用模式

在体外BBB模型中的效果：含有MMP2响应序列和Ang2靶头的多肽偶联药物能够有效地穿过体外BBB模型并被下层细胞摄取，从而有效杀伤肿瘤细胞和将抑炎型巨噬细胞极化为促炎型巨噬细胞（图2）。

图2 在体外BBB模型中对肿瘤细胞杀伤和巨噬细胞极化的能力评价

无论是在体小动物活体成像，还是离体器官成像，以及切片扫描，均显示含有MMP2响应序列和Ang2靶头的多肽偶联药物能高效地靶向脑组织并特异性地蓄积于胶质母细胞瘤处，而且还会长时间地停留在此处（图3）。

图3 多肽偶联药物的肿瘤靶向能力

体内研究发现，含有MMP2响应序列和Ang2靶头的多肽偶联药物能有效、精准的在脑胶质瘤处蓄积，发挥直接杀伤肿瘤细胞和极化肿瘤微环境中巨噬细胞双重功效，因此显示出强大的抗肿瘤活性，显著延长荷瘤小鼠的生存期。同时，荷瘤小鼠的全身抗肿瘤免疫反应也得到显著增强（图4）

图4 动物治疗方案和结果

本文研究结果表明，PDC作为一种新型前药递送系统，具有高载药量、高生物相容性、可定制性、以及不依赖额外载体的特点。这些特性使得多肽偶联药物有望成为一种定制化通用型药物递送平台，不仅可用于肿瘤药物的递送，还可用于其他疾病药物的递送，具有较高的临床转化潜力。

北理工阮少波教授《Sci. Adv.》：多肽偶联药物重极化胶质瘤相关巨噬细胞用于增敏胶质母细胞瘤的化疗与免疫治疗

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