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港中深唐本忠院士、赵征教授团队、港中深附属第二医院王绍娟院长团队 Nat. Commun.：酶促催化精准调控分子聚集

高分子科技 · 公众号 · 化学 · 2024-11-22 11:44

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分子科学强调宏观物质的性质和性能很大程度上取决于其构成分子的分子结构。然而，现有研究发现，分子的聚集可以产生超出单个分子性质的新功能。例如，在聚集诱导发射（ AIE ）现象中，分子在聚集状态下由于分子运动的抑制而发光增强，而在单分子状态下则表现较弱的发光。考虑到众多材料在日常应用多以宏观的聚集态形式，因此，了解聚集体的形成过程，实现聚集过程的精确调控是材料科学研究的重要内容。

生物体拥有其独特的生物分子聚集调控机制，如蛋白的聚集体形成、染色质的可及性调控。但尚无可用于外源性分子于生物体内的聚集调控方法。在生物体内实现精确和可控的分子聚集，利用分子聚集体的特有性质则可进一步实现疾病诊断和治疗。酶作为生物体中不可或缺的组成部分，能够催化多种生化反应，其异常活性或表达与癌症等疾病的发生与进展密切相关。建立具有肿瘤过表达酶靶向性的分子，并利用酶的催化反应特性可调节分子的聚集，从而实现精确的分子聚集。而分子聚集后的新性质（如荧光和光动力活性）则可进一步实现对癌症诊断和治疗目的。尽管酶促催化在 “ 开 - 关 ” 型荧光探针方面已有广泛应用，但利用酶促反应调节分子聚集状态以实现更复杂和多功能的生物医学应用的研究仍然较少。

近期， 香港中文大学（深圳）唐本忠教授 ，赵征教授 团队 与香港中文大学附属第二医院王绍娟院长团队 提出了一种利用肿瘤相关的 γ- 谷氨酰胺转移酶（ GGT ）催化活性实现聚集诱导发光光敏剂（ AIE-PS ）细胞内聚集态调控的策略（图 1 ）。该策略利用 GGT 实现 AIE-PS 于肿瘤部位靶向性聚集。并通过 PS 聚集增强的光动力活性实现了中了的靶向光动力治疗。该工作以 “Enzymatically Catalyzed Molecular Aggregation” 为题发表在《 Nat. Common. 》上（ Nat. Common. , 2024,15,9999. ）。文章第一作者是香港中文大学附属第二医院博士后 汪文锦博士 。

图 1. GGT 介导的 TB m A-Glu 聚集增强光动力治疗机制。

研究发现， GGT 可催化激活 AIE-PS 聚集（图 2 a ， 2 b ）并激活其光动力活性（图 2 c ， 2 d ），不仅可以导致肿瘤相关的 GGT 的氧化性损伤（图 2 c ， 2 e ），降低细胞内还原性谷胱甘肽含量（图 2 f ），增加肿瘤细胞对光动力治疗的敏感性。同时，光敏剂分子也可通过一型光动力诱导肿瘤细胞脂质过氧化物蓄积，谷胱甘肽过氧化物酶 4 含量下调，从而激活肿瘤的铁死亡。研究发现，该策略不仅在细胞水平可实现肿瘤的选择性杀伤，在活体水平也可以实现肿瘤的靶向性抑制（图 2 g ， 2 h ）。该策略设计的 GGT 激活性 AIE-PS 表现出卓越的肿瘤靶向能力和治疗效率，同时该策略也证明酶活性可作为生物体内小分子聚集过程调控的有效目标，从而推进各种疾病的创新治疗策略。